УФ излучение солнечного света и старение. Механизм программированного разрушения клеток в процессе старения или морфогенеза

БИОГЕРОНТОЛОГИЯ. СТАРЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА

 

УФ излучение солнечного света и старение. Механизм программированного разрушения клеток в процессе старения или морфогенеза

 

 

Другие механизмы и факторы повреждения генетического аппарата клетки

 

Все рассмотренные нами до сих пор эндогенные генотоксические факторы были неферментативной природы. Но потенциальную опасность для генома клеток представляют ее собственные ферменты.

 

Основное значение из ферментов такого рода имеют, вероятно, ДНКазы, вызывающие в ДНК разрывы полинуклеотидных цепей.

 

Идея о том, что ДНКазы не только участвуют в спонтанной деградации ДНК, но что их активация или усиление их синтеза – механизм "программированного" разрушения клеток в процессе старения или морфогенеза, наверное, впервые была сформулирована в докладе‑лекции, прочитанной мною в Киеве на IX Международном конгрессе геронтологов в 1972 году. Тогда эта функция ДНКаз была названа механизмом "самоубийства" клетки, (подробнее об этом ферменте будет рассказано в главе IV).

 

Хотя пока мы обращаем основное внимание на эндогенные генотоксические факторы, а экзогенные (внешние) будут рассмотрены в главе, посвященной проблемам экогеронтологии, о роли одного физического фактора в спонтанной нестабильности ДНК некоторых клеток человека сказать уместно и здесь. Речь идет об УФ‑излучении солнечного света и о клетках участков кожи, не защищенных одеждой или волосяным покровом.

 

Для таких клеток роль естественного УФ‑излучения в нестабильности их генетического вещества сравнима с ролью тепла в его спонтанной нестабильности.

 

Так, сопоставляя результаты расчетов интенсивности достигающего клеток кожи человека УФ‑излучения солнечного света в Южных широтах Северного полушария с зависимостью количества образуемых димеров пиримидиновых оснований от дозы УФ‑облучения, определенной экспериментально на культивируемых клетках человека, можно заключить: в ДНК каждой клетки человека с белой кожей, в течение часа пребывающего на ярком солнце, образуется примерно 5·104 повреждений, представляющих собой пиримидиновые димеры (т. е. ковалентно сшитые друг с другом пиримидиновые основания, расположенные рядом в одной из полинуклеотидных цепей). Большая часть из них удаляется (вырезается) из ДНК с помощью эксцизионной системы ее репарации.

 

Но возвратимся к проблеме спонтанных повреждении ДНК. Очевидно, что для понимания молекулярных механизмов старения принципиальное значение имеет вопрос о том, как изменяются с возрастом два рассмотренных фундаментальных, диалектически противоположных процесса возникновение спонтанных повреждений и их репарация. Результаты нескольких исследований (подробнее о них будет рассказано в главе IV) позволяют полагать, что эффективность процесса репарации в старых клетках может быть меньше, чем в молодых.

 

Кроме того, есть основания считать, что нарушение слаженности в работе ансамбля репарирующих ферментов приводит не к залечиванию, а наоборот, к интенсивному повреждению ДНК. Ведь мы видели (см. рис. 6), что на определенном этапе должно происходить своевременное переключение процесса репарации с этапа выщепления оснований на этап синтеза ДНК – заполнения имеющейся в ней бреши. Если же такое переключение почему‑то задерживается (например, в клетке понижена концентрация ДНК‑полимер азы), и в этом случае экзонуклеаза не может "вовремя остановиться", то процесс деградации ДНК должен стать не физиологическим, а патологическим – процесс репарации "переходит" в свою противоположность, т. е. развивается повреждение генома.

 

Таким образом, накопление повреждений в геноме стареющих клеток происходит не только вследствие нарушения равновесия между процессами возникновения спонтанных повреждений ДНК и их репарации, но и потому, что уменьшается репарируемость повреждений.

 

Для того чтобы повреждение могло быть репарировано, оно должно быть доступно для действия репарирующих ферментов. Но ДНК в хроматине ядра находится в упакованном состоянии. Возникающие в некоторых участках генома повреждения ДНК с трудом могут быть "найдены" ферментами репарации. Это особенно относится к тем участкам генома, которые обычно неактивны, синтез РНК на которых не происходит. Если облучить клетку ультрафиолетовым излучением и определить скорость репарации повреждений ДНК, индуцированных этим излучением, то оказывается, что именно в таких участках повреждения ДНК остаются длительное время невосстановленными.

 

Казалось бы, поскольку эти гены функционально неактивны, то и накопление в них повреждений безразлично для клетки. Однако так обстоит дело только до определенной поры. Если клетка вступает в фазу деления, то на таких "испорченных" матрицах будет синтезироваться ДНК с неправильной последовательностью оснований или ДНК, вовсе не содержащая оснований в участке, комплементарном "испорченной матрице". Если в результате повреждений ДНК произойдет нарушение синтеза и распределения между дочерними клетками той пары хромосом, в состав которой такая ДНК входит, клетки могут погибнуть.

 

Повреждения, возникающие в функционально инертных генах, должны "проявиться" также в тех случаях, когда возникает потребность в их активации, например при гормональной и субстратной индукции синтеза белка и при синтезе антител в ответ на поступление в организм чужеродных антигенов. Во всех этих случаях синтезируемые на "испорченных" матрицах ДНК могут быть функционально неактивными или направлять синтез мутантных белков.

 

Следовательно, рассмотренный процесс накопления повреждений ДНК в тех генах, которые вследствие относительно прочной связи с белками репрессированы (временно или постоянно) и малодоступны для репарации, очевидно, является важной причиной снижения способности старых клеток к индукции синтеза ферментов и антител. Но ведь ранее мы пришли к заключению, что такого рода возрастные изменения определяют уменьшение функциональной способности различных органов, являются характерным признаком старения всего организма. Значит, теперь мы можем определить уровни старения и связи между ними – от молекул до организма.

 

 



 

К содержанию книги: Биология человека. Причины старения организма и долголетие

 

 

Последние добавления:

 

ПАЛЕОПАТОЛОГИЯ. БОЛЕЗНИ ДРЕВНИХ ЛЮДЕЙ

 

 ГЕОЛОГИЯ БЕЛАРУСИ

 

ВАСИЛИЙ ДОКУЧАЕВ

 

ЗЕМЛЕДЕЛИЕ. ПОЧВОВЕДЕНИЕ. АГРОХИМИЯ