Глава VI Зависимость продолжительности жизни от генетических факторов. Видовая максимальная продолжительность жизни. Зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни

Видовая (максимальная) продолжительность жизни землеройки составляет около двух лет, а продолжительность жизни другого вида млекопитающих – слона – почти в 50 раз больше. Какова причина этих различий? Может быть, дело в массе тела организма? Но человек тоже принадлежит к плацентарным млекопитающим, его масса во много раз меньше массы слона, а видовая продолжительность жизни обоих примерно одинаковая.

Далее, продолжительность жизни лабораторных животных одного вида, но разных линий (у которых не только масса тела, но и почти все морфологические и физиологические показатели практически одинаковы) может различаться почти в 2 раза. Причем такое различие наблюдается даже и тогда, когда животные находятся в фактически одинаковых условиях (в вивариях). Следовательно, в этих случаях различия в продолжительности жизни определяются генетическими факторами. Но это во‑первых. Во‑вторых, о сильной зависимости продолжительности жизни от генетических факторов свидетельствуют относительно небольшие ее различия у однояйцевых близнецов, несмотря на часто несхожие условия, в которых они оказываются. В пользу этого же говорит и прямая корреляция между продолжительностью жизни родителей и их потомков.

Тот факт, что продолжительность жизни животных, принадлежащих к одному виду, хотя и варьирует, но все же не превышает определенного уровня, характерного для данного вида, может означать одно: этот видовой признак, как и другие, имел эволюционное значение. Начиная с Вейсмана, ряд генетиков и биологов других специальностей, разрабатывавших эволюционное учение, полагали, что эволюция должна идти в сторону сокращения продолжительности жизни. Однако результаты анализа таких изменений у млекопитающих, особенно у приматов, резко противоречат такому заключению.

Можно даже сформулировать противоположный вывод: по мере усложнения центральной нервной системы и развития интеллекта в процессе эволюции происходило увеличение продолжительности жизни.

Факты, подтверждающие это, были рассмотрены в первом издании книги. Тогда же были сформулированы и пояснены эволюционные закономерности, позволяющие хотя бы предположительно определить биологические (генетические, молекулярные, клеточные) и физиологические основы долголетия.

Вкратце напомню эти закономерности, прежде чем привести факты, полученные в последнее десятилетие и позволяющие глубже понять некоторые из них. Первая закономерность характеризует морфологические критерии долголетия и состоит в том, что оно тем больше, чем больше относительный вес мозга. Такая закономерность обнаруживается при сравнении животных одного вида, но различных линий или пород (у собак).

Вторая закономерность – обратная корреляция между продолжительностью жизни и скоростью развития организма. Такую корреляцию удается выявить при сравнении животных различных видов, а также разных линий внутри одного вида.

Один из подходов, использованных и в последнее десятилетие для выяснения роли определенных генетических факторов в долголетии, – анализ результатов экспериментов, в которых вели отбор животных по такому признаку, как увеличенная продолжительность жизни. Такого рода исследования были проведены, в частности, на плодовой мушке‑дрозофиле (в этих опытах вели отбор производителей с замедленной скоростью реализации репродуктивного потенциала) и нематодах. И их результаты показывают: снижение жизнеспособности организмов с возрастом определяется генетическими факторами, точнее, распространением в популяции таких генов, вредные эффекты которых проявляются в позднем возрасте.

У норвежских чернокапюшонных крыс исследована также корреляция между долголетием отдельных животных и их поведенческими реакциями или динамикой роста. Четкой корреляции между скоростью роста и продолжительностью жизни не было обнаружено; однако было найдено, что чем раньше крысы "набирали" свой максимальный, характерный для данного вида вес, тем меньше была их продолжительность жизни. Наибольшей же она была у животных с высокими показателями уровня неспецифической возбудимости и эмоциональной реактивности.

Хотя мы стремимся вычленить роль в долголетии только генетических факторов (влияние на него внешних факторов будет рассмотрено в следующей главе), уместно сейчас рассказать о следующем исследовании.

Зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни была изучена в эксперименте на дрозофиле путем изменения тремя различными способами количества потребляемой пищи на стадии личинки, а также посредством изменения температуры окружающей среды. Оказалось, что связь между скоростью роста (личинки) и продолжительностью жизни взрослой особи (имаго) описывается уравнением квадратичной параболы с максимумом средней продолжительности жизни при скорости увеличения массы тела, равной 50 мкг в день. Эти данные заставляют уточнить положение о том, что существует однозначная (обратная) зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни. Сопоставляя эти данные с тем, что было сказано о зависимости продолжительности жизни от скорости развития, контролируемой генетическими факторами, мы видим: "искусственное" изменение определенного свойства, связанного с долголетием, отнюдь не эквивалентно естественному изменению, закрепленному эволюцией.

Третья закономерность, а точнее, группа закономерностей, сформулированных в первом издании этой книги, касается устойчивости генома и способности клеток к репарации ДНК. Оказывается, чем больше эта устойчивость (оцениваемая по величине обратной абсолютной скорости мутаций на генном или хромосомном уровне) или больше способность к репарации ДНК (оцениваемая по интенсивности и максимальному уровню репаративного синтеза ДНК), тем больше видовая продолжительность жизни в ряду различных видов млекопитающих, начиная от землеройки и кончая слоном и человеком (см. рис. 7).

В последние годы был выполнен ряд работ с культивируемыми клетками этих организмов и получены факты, подтверждающие прямую связь между способностью к репарации ДНК и. долгожительством. Прежде чем приводить эти факты, ради строгости анализа, особенно необходимого в данном случае, сделаю оговорку. В Японии была выношена работа, данные которой свидетельствовали как будто о том, что такой связи не существует. Но внимательный анализ методики, использованной в этой работе, показал, что здесь имелись погрешности. Это позволяет считать, что результаты данной работы не пошатнули общей закономерности.

Одной из самых интересных является работа американских биогеронтологов Р. Харта и Р. Л. Вэлфорда с сотрудниками, исследовавших способность к эксцизионной репарации ДНК у клеток наших "близких родственников" – приматов. Были изучены клетки обезьян семи видов, существенно различающихся по продолжительности жизни. Причем такую способность определяли у двух различных типов клеток исследованных организмов: у лимфоцитов периферической крови и фибробластов кожи, культивируемых in vitro. В обоих случаях обнаружена прямая корреляция между способностью к репарации ДНК и величиной максимальной (видовой) продолжительности жизни.

В 1985 году другая группа американских авторов (Карол Дж. Масланский и Гарри М. Вилльямс) изучили способность к репарации повреждений ДНК, вызванных УФ‑излучением у гепатоцитов, полученных от пяти видов млекопитающих, различающихся по продолжительности жизни: мышей и сирийских золотистых хомячков (максимальная продолжительность жизни три года), крыс (четыре года), морских свинок (семь лет) и кроликов (13 лет). Определяли два параметра, характеризующих количественно способность популяции клеток к репарации ДНК: долю клеток, участвующих в репаративном синтезе, и его интенсивность. При относительно низких дозах облучения (2,5 и 5 Дж/м2) гепатоциты мышей и крыс обладали меньшей способностью к репарации ДНК, чем гепатоциты морских свинок или кроликов. В соответствии с нашей концепцией американские авторы полагают, что клетки относительно более долгоживущих видов животных обладают и относительно большей способностью к репарации ДНК и, следовательно, процесс старения организмов определяется и накоплением повреждений ДНК.

Также в 1985 году были исследованы видовые особенности ферментных систем, катализирующих не эксцизионную, а одноэтапную репарацию ДНК. Из ферментов, участвующих в такой репарации, наиболее изучена алкилтрансфераза – фермент, осуществляющий перенос алкильных групп с ДНК на свою определенную химическую группу. Но алкилирование макромолекул обычно существенно нарушает их функцию, поэтому в процессе работы трансферазы происходит не только восстановление (залечивание повреждения) ДНК, но и повреждение (а точнее, инактивация) молекулы фермента. Последний совершает своеобразное "самоубийство", спасая свой субстрат – молекулу ДНК.

Так вот, группа ученых в Королевском центре противораковых исследований в Лондоне (Джанет Холл с соавторами) обнаружила: экстракты из печени человека и обезьян в 8‑10 раз эффективнее удаляют метальные группы, присоединенные по 6‑му кислородному атому гуанина ДНК, чем экстракты из печени крыс.

А в Международном центре по исследованию механизмов канцерогенеза (Лион) Рихард Веклер и Ругеро Монтесано, занимавшиеся изучением способности экстрактов печени различных млекопитающих удалять метальные группы, присоединенные к 4‑му кислородному атому дезокситимидина полинуклеотида определенного состава, также пришли к интересным выводам. Предполагается, что такая репарация катализируется специальной метилтрансферазой. Но независимо от механизма репарации примечателен тот факт, что способность тканей катализировать этот процесс уменьшается в ряду: печень человека, обезьяны, печень крысы после частичной гепатэктомии, нормальная печень крысы. Таким образом, снова обнаруживается закономерность: способность к репарации ДНК больше у долгоживущих видов млекопитающих.

Примечательно и следующее обстоятельство. Алкилирование ДНК по кислородному атому ее оснований имеет определяющее значение в мутагенном и канцерогенном действии алкилирующих агентов. И не случайно поэтому именно ведущие научные центры по исследованию механизмов канцерогенеза изучают рассматриваемые ферменты. Но почему ученые в этих центрах заинтересовались видовыми особенностями активностей репарирующих ферментов? Скорее всего, потому, что становится очевидной связь между старением организма и снижением при этом способности его клеток к репарации ДНК, а это снижение все большее число исследователей склонны считать причиной увеличения предрасположенности организма к тяжелым заболеваниям.

Такие закономерности частично объясняют связь между видовой продолжительностью жизни и способностью к репарации ДНК. В отделе молекулярной эпидемиологии одного из ведущих лечебных комплексов Нью‑Йорка Рональд Перо с соавторами (1985) изучил активность еще одного фермента, играющего определенную роль в репарации ДНК. Этот фермент – АДФ‑рибозил‑трансфераза катализирует процесс ковалентного присоединения АДФ‑рибозы из НАД к белкам хроматина. Одно из следствий такой реакции – изменение структуры хроматина, регулирующей доступность репарирующих ферментов к поврежденной ДНК, а также активности самих ферментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК. Уже относительно давно показано, что после облучения ионизирующей радиацией активность АДФ‑рибозил‑трансферазы возрастает. Но оказывается, что среди лейкоцитов 12 видов млекопитающих существует достоверная корреляция между степенью такой активации этого фермента и видовой продолжительностью жизни организма.

Таким образом, способность к репарации повреждений ДНК, эффективность работы ферментов, обеспечивающих эту способность, – одна из биологических основ долголетия и, вероятно, устойчивости к некоторым тяжелым хроническим заболеваниям. Это заключение согласуется с многочисленными данными, рассмотренными нами в предыдущих главах и свидетельствовавшими о критической роли повреждений ДНК в развитии и преждевременного, и естественного старения, об их роли в развитии спонтанных и вызванных внешними воздействиями злокачественных опухолей, о том, что определенные системы репарации ДНК устраняют такие повреждения и тем самым защищают и от канцерогенных, и сеногенных (т. е. способствующих преждевременному старению) воздействий на организм.

Но устойчивость генетического аппарата к факторам, способным нарушить его целостность и функцию, примерно лишь наполовину определяется системами, залечивающими повреждения ДНК. Как мы теперь знаем, эта устойчивость в значительной степени зависит от метаболизма, в частности от интенсивности образования в клетках и тканях активных форм кислорода, а также от эффективности защиты от них.

Если это так, то биологической основой долгожительства должен быть генетически запрограммированный и закрепленный тренировкой "экономный" биоэнергетический статус организма, при котором относительно невелик уровень активных форм кислорода и других, в частности, обусловленных этими формами генотоксических агентов. В простейшем случае это означает, что, чем меньше кислорода требуется "метаболизировать" организму для обеспечения высокоэнергетическими соединениями (синтезируемыми в процессе окисления кислородом различных субстратов) своих функций, тем, следовательно, менее уязвимо его генетическое вещество и тем должно быть больше долголетие организма.

 Сформулированное следствие из теории в основном и с определенными уточнениями подтверждается эмпирически выведенной закономерностью об обратной корреляции между продолжительностью жизни млекопитающих различных видов и интенсивностью их метаболизма. На существование такой закономерности еще в начале XX века обратил внимание немецкий биолог М. Рубнер. Получалось так, будто любой вид млекопитающих на протяжении жизни затрачивает одно и то же количество энергии в расчете на единицу массы тела и, исчерпав этот "энергетический жизненный потенциал" (определение, данное уже в 1984 году выдающимся американским биогеронтологом Рихардом Катлером), организм "должен" погибнуть. Общее количество энергии, затраченной на поддержание метаболизма (или эквивалентное ему количество поглощенного О2) в расчете на 1 г массы тела для многих исследованных видов млекопитающих составляет согласно последним данным 220±73 ккал.

Однако из сформулированного правила можно найти исключения. Так, для многих приматов энергетический жизненный потенциал составляет 458±89 ккал, а для человека, обезьян капуцина и лемура еще больше – 781±37 ккал.

Другое замечание (уже практического характера) состоит в следующем. Хорошо известно, что интенсивность обмена веществ или скорость поглощения О2 зависит от двигательной активности (частота дыхания бегущего человека значительно больше, чем находящегося в состоянии физического покоя). Не означает ли это, что, чем больше двигательная активность, тем за меньший промежуток времени истратится «энергетический жизненный потенциал»? Вероятно, так считали О. Бальзак, создавая «Шагреневую кожу» и, разумеется, ничего не зная о приведенных здесь величинах «энергетического жизненного потенциала».

Однако представления о том, что организм, подобно машине, тратит в течение жизни предопределенное количество энергетического фонда, неправильно. Мы уже говорили о том, что биоэнергетический статус организма определяется не только генотипом, но и тренировкой. Да, организм можно научить более экономно тратить "энергетический жизненный потенциал", и люди, вероятно, достигают этого посредством увеличения двигательной активности. Парадокс состоит в том, что для снижения скорости растрачивания потенциала необходимы его траты. Такое заключение подкрепляется результатами многолетних исследований лаборатории возрастной физиологии и патологии, руководимой выдающимся отечественным онтофизиологом и биогеронтологом И. А. Аршавским. На основании этих результатов И. А. Аршавский заключил, что, во‑первых, двигательная активность в пределах физиологического стресса является фактором индукции избыточного анаболизма (усиления биосинтетических процессов) и, во‑вторых, развитие организма "в условиях действия ограниченной двигательной активности или в условиях избыточного действия двигательных нагрузок, выходящих за пределы физиологического стресса", определяет преждевременное старение и снижение продолжительности жизни.

Таким образом, неодинаковая продолжительность жизни у разных видов млекопитающих может быть объяснена различием их "энергетических потенциалов" и известным правилом о благотворном влиянии на организм физических тренировок. Оказывается, что оба правила соответствуют друг другу. Способность организма к адаптации на различных уровнях его организации (в том числе и молекулярно‑клеточном) – вот то ключевое свойство, которое позволяет объяснить сформулированное здесь "противоречие" и многие другие биологические парадоксы. Поэтому‑то среди млекопитающих с относительно большой естественной двигательной активностью величина основного обмена (или количество О2, поглощаемого в состоянии покоя) может быть меньше, чем у животных с относительно небольшой естественной двигательной активностью.

Проведенный нами анализ биологических закономерностей позволяет считать низкую физическую активность фактором, отнюдь не способствующим долголетию. Но теперь нельзя согласиться и с теми, кто ратует за резкое увеличение двигательной активности. Это увеличение должно быть умеренным, тренирующим механизмы регуляции метаболизма в пределах адаптационных способностей организма (или в пределах физиологического стресса, по выражению И. А. Аршавского), а не только истощающим энергетический жизненный потенциал. Но адаптационная способность организма в существенной степени зависит от его генетической конституции. Таким образом, пределы благотворного действия и интенсивности двигательной активности должны быть для разных людей различными.

К содержанию книги: Биология человека. Причины старения организма и долголетие