Макроскопическая и микроскопическая структура первичных ПКЯ. Основным макроскопическим признаком ПКЯ является двустороннее увеличение яичников, в 2—6 раз превышающее их нормальные размеры, с наличием множественных кистозно-атрезирующихся фолликулов. Поверхность яичников сглажена, следов овуляции нет, капсула плотная, белесоватая с перламутровым оттенком, при осмотре невооруженным глазом она представляется утолщенной. Повышенная плотность особенно отчетлива при дотрагивании манипулятором во время лапароскопии или пальпации во время чревосечения. Капсула настолько утолщена, что фолликулярные кисточки, столь типичные для этой патологии, иногда не просвечивают через нее. Последнее является важным диагностическим признаком первичных ПКЯ при лапароскопии. На капсуле расположены мелкие древовидно ветвящиеся сосуды. На разрезе определяется резко утолщенная капсула, плотная сероватая строма, в которой ближе к периферии расположены мелкие фолликулярные кисточки.

Для гистологической картины первичных ПКЯ характерны:

—        склероз белочной оболочки (капсулы) яичников с утолщением ее до 600 мкм;

—        гиперплазия стромы яичников;

—        кистозная атрезия фолликулов;

—        гиперплазия (иногда с лютеинизацией) клеток внутренней оболочки (текаклеток) кистозно-атрезирующихся фолликулов.

Этиология заболевания до настоящего времени неясна. Не исключаются генетические причины этой патологии. Структурные и количественные дефекты половых хромосом представляют исключительную редкость, однако отмечена частота ПКЯ у близнецов (Futterweit W., 1984).

Патогенез первичных п о л и к и с т о з н ы х яичников. До конца 70-х годов преобладали представления о первичном нарушении стероидогенеза в ,яичниках как основной патогенетической причине ПКЯ. Полагали, что причиной яичниковой гиперандрогении является врожденная (генетически обусловленная) недостаточность ароматаз (19-гидроксилазы и 3-р-ол-де- гидрогеназы), под влиянием которых тестостерон и андростендион, образующийся во внутренней оболочке развивающихся фолликулов, превращается (ароматизируется) в эстрадиол и эстрон [Axel- rod L., Goldziecher J., 1967]. Эта гипотеза была поколеблена экспериментальными исследованиями, в которых изучалась стероидо- генная активность клеток гранулезы и текаклеток нормальных и поликистозых яичников [Nakamura J. at. al., 1982]. Кроме того, клиницисты и морфологи отметили, что при различных формах эндокринной патологии, например болезни Иценко — Кушинга, АГС гиперпролактинемии, диэнцефальной патологии с нарушением функции яичников, в яичниках развиваются макро- и микроскопические изменения, характерные для ПКЯ [Adams J. et al., 1986].

He укладываются в гипотезу о первичной, генетически обусловленной патологии яичников данные о восстановлении овуля- торной функции после клиновидной резекции их и под влиянием терапии кломифеном.

Патогенетические механизмы развития ПКЯ представлены на схеме 4 (жирные коротие стрелки, направленные вверх, обозначают увеличение, а направленные вниз — уменьшение количественных и качественных изменений). Процесс кистозной атрезии антральных фолликулов яичников является следствием неадекватного гонадотропного воздействия — избытка ЛГ и недостатка ФСГ. Образование ароматаз, энзимов, превращающих андрогены в эстрогены, происходит под действием ФСГ в клетках гранулезы зреющего фолликула и зависит от числа слоев клеток гранулезы, т.е. от степени зрелости фолликула. При недостатке ФСГ (и избытке ЛГ) процесс образования ароматаз подавляется и, следовательно, уменьшается синтез эстрогенов из андрогенов. Эстрогены являются фактором, необходимым для митотического деления клеток гранулезы, т. е. роста фолликула. Таким образом, образуется порочный круг, препятствующий не только нормальному синтезу эстрогенов, но и росту и созреванию фолликулов. Вместо формирования доминантного фолликула в яичниках происходит процесс кистозной атрезии антральных фолликулов.

Изменения секреции и выделение гонадотропинов гипофизом первично обусловлены нарушением нейрогормональной секреции нервных клеток медиобазального гипоталамуса. На это указывают результаты исследования ритма выделения РГЛГ у женщин с ПКЯ. Цирхоральный ритм • выделения РГЛГ у них нарушен и выбросы характеризуются высокой частотой и амплитудой, что и приводит к повышению образования и выделения ЛГ при уменьшении выделения ФСГ гипофизом [Futterweit W., 1984].

S. Jen (1980) полагает, что нарушения ритма и количества выделения РГЛГ могут возникнуть в периоде полового созревания. Возможно, эти нарушения генетически детерминированы. Физиологическое созревание нейросекреторных структур медио- базального гипоталамуса нарушается, при этом не происходит снижения чувствительности этих структур к эстрогенам яичников, необходимого для формирования отрицательной, а затем положительной обратной связи между эстрогенами — гипоталамусом и эстрогенами — гипофизом, «включающей» овуляторный выброс гонадотропинов. В результате развиваются нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковых отношений, приводящие к развитию ПКЯ с периода полового созревания. S. Jen (1980) называет подобные яичники поликистозными яичниками первого типа.

В результате указанных нарушений синтез эстрогенов снижен, имеет постоянный монотонный характер, эффект эстрогенов на ткани-мишени не контролируется действием прогестерона, поскольку овуляции не происходит и желтое тело не образуется. В ПКЯ повышается синтез ингибина, местом образования которого являются клетки гранулезы незрелых фолликулов. Повышение уровня ингибина в крови тормозит выделение ФСГ, которое при данной патологии изначально снижено.

В развитии относительной гиперэстрогении определенную роль играет уменьшение содержания стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Синтез его происходит в печени и регулируется уровнем эстрадиола, который усиливает скорость его образования; андрогены подавляют образование ССГ. При избытке андрогенов у больных с ПКЯ концентрация ССГ снижается и содержание свободных, т.е. биологически активных, эстрогенов повышается.

У женщин с ПКЯ увеличивается внегонадный синтез эстрогенов в жировых клетках — адипоцитах. Из андростендиона образуется эстрон, из тестостерона — Е2. Жировая ткань является дополнительным источником эстрогенов, причем этот синтез имеет постоянный ациклический характер и не контролируется гонадотропными гормонами гипофиза.

Еще в 1972 г. D. Roncari и R. Van показали, что Е2 индуцирует образование адипоцитов, и жировую ткань можно рассматривать как ткань-мишень. Возникает своеобразный порочный круг: эстрогены способствуют ожирению, а жировая ткань является местом синтеза эстрогенов.

Извращение синтеза стероидов в ПКЯ, внегонадный синтез эстрогенов, увеличение содержания биологически активных свободных эстрогенов способствуют развитию гиперпластических процессов в тканях-мишенях и в первую очередь в эндометрии.

Таким образом, первичные ПКЯ, или болезнь ПКЯ, являются следствием нарушения функциональной активности гипоталамических структур, регулирующих пульсирующее выделение РГЛГ, начиная с пубертатного возраста. При этом ритм выделения и величина выброса РГЛГ увеличиваются, что вызывает нарушение фолликулогенеза, синтеза стероидов в яичниках, нарушение метаболизма. Поскольку эти нарушения начинаются в пубертатном периоде и с этого же времени развивается хроническая ановуляция, отличительным клиническим симптомом болезни ПКЯ является первичное бесплодие.

Клиническая картина. Ведущими клиническими симптомами первичных ПКЯ (болезни ПКЯ) являются увеличение яичников; первичное бесплодие; олигоаменорея (реже ациклические кровотечения); повышение массы тела; гипертрихоз. Эти симптомы имеют определенную специфику, знание которой оказывает существенную помощь в диагностике данной патологии.

Внешний вид женщин имеет некоторые особенности. Морфотип всегда женский, что в сочетании с нерезко выраженным гипертрихозом является отличительной чертой женщин с ПКЯ. При избыточной массе тела распределение жировой ткани имеет равномерный, универсальный характер. Молочные железы развиты правильно, без признаков гипоплазии. Увеличение яичников всегда двустороннее. Кроме того, первичные ПКЯ отличаются плотностью при пальпации.

Бесплодие всегда имеет первичный характер, поскольку нарушение функции начинается с момента пубертатной активации функции яичников. Б. И. Железное (1982) считает первичное бесплодие кардинальным признаком первичных ПКЯ (болезни ПКЯ).

Нарушение менструальной функции начинается с менархе, причем следует подчеркнуть, что возраст наступления менархе, как и в популяции, приходится на 12—13 лет. После менархе регулярный цикл не устанавливается, развивается олигоменорея. У 10—17% девушек и молодых женщин отмечаются ациклические маточные кровотечения, причиной которых является длительное монотонное влияние эстрогенов на эндометрий, на фоне сниженной секреции прогестерона и отсутствия секреторной трансформации, что приводит к пролиферации и геперплазии эндометрия. Гиперплазия эндометрия наблюдается также при отсутствии маточных кровотечений на фоне олиго- и аменореи. Частота гиперпластических процессов эндометрия, поданным Б. И. Железнова (1982), составляет 19,5%, аденокарциномы — до 2,5%. Изучение онкологических аспектов ПКЯ привело к единому мнению, четко сформулированному в работах В. Н. Серова и Г. М. Савельевой (1980), В. Н. Серова и соавт. (1982), Я. В. Бохмана и соавт. (1979, 1982): ПКЯ являются фактором, способствующим развитию аденокарциномы тела матки. При этом определяющими факторами являются длительность заболевания и ожирение. Частота сочетания гиперпластических процессов эндометрия и аденокарциномы определяет активную тактику врача даже при отсутствии жалоб у женщин. Выявление и лечение женщин с ПКЯ следует считать мерами профилактики рака эндометрия.

Гипертрихоз обычно нерезко выражен. Стержневые волосы расположены на голени, задней поверхности бедер, промежности, реже на белой линии живота. Оволосение лица обычно ограничивается «усиками» над верхней губой. Резко выраженный гир- сутизм нетипичен для больных первичными ПКЯ, так же как и такие признаки гиперандрогении, как облысение, себорея, множественные acnae vulgaris.

Диагностика первичных ПКЯ представляет известные трудности, поскольку основные клинические проявления (бесплодие, нарушения цикла, гипертрихоз и ожирение) встречаются при многих эндокринно-обменных нарушениях. До внедрения эндоскопических методов исследования и эхографии органов малого таза для диагностики ПКЯ использовали гинекографию в условиях пневмоперитонеума. Однако этот метод в настоящее время используется все реже, поскольку он недостаточно информативен и сложен (наложение пневмоперитонеума, облучение). На смену ему пришло ультразвуковое сканирование органов малого таза ( 5.39). Использование современных приборов, работающих в реальном масштабе времени, дает возможность четко определить длину, ширину яичников и их структуру (наличие кистозных фолликулов) и даже увеличение содержания стромы [Franks S. et al., 1985; Parisi L., 1984].

Еще более информативным является лапароскопическое исследование, с помощью которого осматривают яичники. Манипулятор позволяет определить плотность капсулы, а деления, нанесенные на нем, — измерить длину и ширину яичников. При определенных навыках осмотр яичников позволяет составить впечатление и о толщине капсулы. Типичная картина первичных ПКЯ: сглаженная белесоватая капсула, по поверхности которой видны древовидно ветвящиеся мелкие сосуды, увеличение размеров яичников до 5—6 см в длину и 4 см в ширину. О толщине капсулы можно косвенно судить по отсутствию просвечивающих фолликулярных кисточек. Во время лапароскопии можно произвести биопсию яичников. Однако толщина капсулы иногда затрудняет взятие биоптата, а если это удается, то размеры биоптата не позволяют выявить типичные гистологические признаки первичных ПКЯ, например отсутствие желтых тел.

Данные лапароскопии в сочетании с описанной выше клинической картиной и анамнезом позволяют диагностировать первичные ПКЯ без дополнительных исследований.

Гормональные исследования для диагностики ПКЯ при наличии таких диагностических процедур, как эхоскопия и лапара- скопия, играют вспомогательную роль. Определенное значение для диагностики имеет обнаружение андрогенов (тестостерон, ДЭА и ДЭА-С) в плазме крови, 17-ОКС и 17-КС в моче. Однократное определение гормонов и их метаболитов в крови и моче малоинформативно, поскольку не указывает на источник андрогенов. Поэтому гормональные исследования необходимо проводить на фоне гормональных проб с дексаметазоном, синтетическими про- гестинами, хориогонином. Метод определения андрогенов в плазме венозной крови, оттекающей от яичника и надпочечников [Milewicz A. et al., 1983], применялся только для научно-иссле- довательских целей. В 1984 г. М. Reed и соавт. определили в плазме периферической крови 1 l-p-гидроксиандростендион, образующийся только в надпочечниках и поэтому являющийся маркером надпочечниковой гиперандрогении.

Для практических целей определенным ориентиром в диагностике источника гиперандрогении до сих пор остается определение 17-КС и ДЭА в моче до и после дексаметазоновой пробы.

Как уже указывалось, гормональные исследования в диагностике ПКЯ постепенно утрачивают свою роль. Решающее значение придается эхоскопической картине матки и яичников при соответствующей клинической картине. С этим следует согласиться, тем более что диагностика сокращается до нескольких минут, а это весьма важный фактор и для пациентки, и для врача.

Однако все методы обследования помогают в диагностике только при тщательно собранном анамнезе, оценке морфотипа, характера ожирения и гипертрихоза. Именно эти данные определяют выбор методов исследования и тем самым успех диагностики первичных ПКЯ.

Диагностика первичных ПКЯ основывается на следующих данных: своевременное менархе в 12—13 лет; нарушение менструального цикла (чаще олигоменорея) с менархе; гипертрихоз с менар

хе; ожирение универсальное; телосложение женского типа; первичное бесплодие.

Дифференциальную диагностику первичных ПКЯ проводят с постпубертатной формой АГС, нейрообменно-эндокринным синдромом.

Лечение первичных ПКЯ направлено на восстановление фертильности и профилактику гиперпластических процессов эндометрия, в том числе и аденокарциномы. В современной клинике используют консервативные и оперативные методы лечения.

Консервативное лечение. С начала 70-х годов широкое распространение для индуцирования овуляции получил кломифен, относящийся к антиэстрогенам. Механизм его действия заключается в блокаде рецепторов Е2 на уровне гипоталамуса, благодаря чему прерываются сигналы отрицательной обратной связи между яичником и передней долей гипофиза. Поэтому после отмены кломифена происходит выброс ЛГ и ФСГ. Увеличение уровня ФСГ стимулирует созревание фолликулов, а увеличение синтеза Е2 в его гранулезных клетках является сигналом положительной обратной связи для овуляторного выброса ЛГ. Таким образом, в реализации эффекта кломифена играют роль механизмы положительной и отрицательной обратной связи. Кломифен назначают в дозе 50 мг/сут с 5-го по 9-й день самостоятельных или индуцированных приемом синтетических гестагенов менструаций. Определение цервикального числа при лечении кломифеном не дает полноценной информации о функции яичников, поскольку препарат обладает антиэстрогенным действием, клиническим проявлением которого служат снижение количества и даже отсутствие цервикальной слизи, «сухая» шейка матки и приливы, которые отмечают многие женщины. Крнтролем действия кломифена являются также определение Е2 на 10-й и прогестерона — на 22—24-й дни цикла; эхоскопия яичников — динамическое наблюдение за появлением и увеличением размеров доминантного фолликула. Наиболее простым методом слежения является измерение базальной температуры, характер которой позволяет оценить функцию яичников и регулировать дозу кломифена.

Эффективность лечения кломифеном оценивают по наступлению овуляции, которая отмечается примерно в 75—80%; беременность регистрируется значительно реже — в 45—50 %, частота многоплодной беременности составляет 1,25—8%.

При проявлениях антиэстрогенного действия кломифена (приливы, уменьшение количества цервикальной слизи) рекомендуется с 9-го по 15-й день условного менструального цикла принимать эстрогенсодержащие препараты, например этинилэстрадиол по 0,05 мг в день.

Применение гестагенов — 1 % масляного раствора прогестерона (10 мг) с 18-го по 25-й день или 12,5% масляного раствора 17-ОПК (1 мл — 0,125 г) на 17 и/или 21-й день цикла повышает частоту наступления беременности и улучшает условия нида- ции для оплодотворенной яйцеклетки. Хорионический гонадотро-

пин способствует овуляции и усиливает синтез прогестерона в овулировавшем фолликуле, что также способствует формированию полноценной лютеиновой фазы. Препарат вводят на 10-й, 11-й, 12-й день цикла в дозе 1500— 3000 ЕД в день. Однако применение только гонадотропных препаратов с целью стимуляции овуляции у больных с первичными ПКЯ неоправданно, поскольку выделение ЛГ у них повышено и, следовательно, имеется риск возникновения гиперстимуляции яичников.

В 80-х годах начато клиническое применение РГЛГ в пульсирующем цирхоральном режиме — 1 раз в час. Частота овуляции и наступления беременности, по данным разных авторов, колеблется от 80 до 95 % [Leyendecker G., Wild L., 1985; Santo N., Crowly W., 1985; Gompel A. et al., 1986].

Консервативную терапию первичных ПКЯ проводят не только с целью стимуляции овуляции и лечения бесплодия. Не менее важным является лечение, направленное на профилактику гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью применяют комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы) для подавления повышенного уровня гонадотропинов и торможения пролиферации эндометрия. Применение комбинированных гормональных контрацептивов по стандартной схеме в течение 6—8 мес в циклическом режиме не только подавляет пролиферацию эндометрия, но и уменьшает гипертрихоз. Этот эффект достигается торможением синтеза андрогенов в яичниках. Применение гормональных контрацептивов в течение указанного срока приводит также к уменьшению размеров яичников. Напомним, что до 70-х годов этот метод был единственным в консервативной терапии первичных ПКЯ. При применении синтетических прогестинов в течение 6—8 мес у 55—60 % женщин удается добиться уменьшения гипертрихоза.

Оперативное лечение первичных ПКЯ известно с момента описания этой патологии, т. е. с начала 30-х годов. Основным и наиболее распространенным методом является клиновидная резекция яичников. К настоящему времени накоплен большой опыт такого лечения. Еще в 1962 г. J. Goldzieher, S. Green опубликовали результаты оперативного лечения 1079 женщин. По их данным, у 80 % оперированных восстановился регулярный менструальный цикл, у 63 % наступила беременность. Частота самопроизвольного прерывания беременности составила 6%.

В механизмах стимуляции овуляции после указаного оперативного вмешательства, очевидно, имеет значение уменьшение синтеза андрогенов и ингибина, препятствующих созреванию фолликулов, вследствие чего увеличивается синтез ФСГ и нормализуется соотношение ЛГ/ФСГ, улучшается кровоснабжение яичника. Производят также операцию демедулляции яичников с надсечкой и без надсечки фолликулярных кист [Грозовская Л. В. и др., 1985]. Эта операция имеет относительно мало сторонников; более распространена и принята клиновидная резекция с удалением 2/3 яичников.

В последние годы начали применять эл.ектрокаутеризацию и термокаутеризацию яичников во время лапароскопии. Процедура несложна, на каждый яичник наносят 6—8 пунктур. Эффективность вмешательства та же, что и при клиновидной резекции. Большим преимуществом является быстрота, сокращение времени пребывания в стационаре до 2—3 дней, а также отсутствие спаек в малом тазу, которые могут явиться дополнительной причиной перитонеального бесплодия и снижают эффективность лапа- ротомии.

Косвенным свидетельством эффективности операции служит появление менструально-подобных выделений через 2—3 дня после вмешательства; о произошедшей овуляции свидетельствует подъем базальной температуры через 14—16 дней после операции. Измерение базальной температуры необходимо после операции (или электро-, термокаутеризации); чтобы определить начальный этап беременности и провести профилактику угрозы ее прерывания, частота которой, как отмечалось, значительно выше, чем в популяции.

Отсутствие беременности в течение 6 мес после операции при наличии овуляторного цикла (по тестам функциональной диагностики) указывает на перитонеальные или трубные причины бесплодия. Таким женщинам показано исследование проходимости маточных труб: гистеросальпингография, гидротубация, лапароскопия с хромопертубацией. Восстановление овуляторных циклов после хирургического вмешательства — процесс временный. Фер- тильность снижается уже в конце первого года после операции, и через 3—5 лет восстанавливается стойкая ановуляция. Поэтому оперированные женщины нуждаются в диспансерном наблюдении. Стимуляция овуляции кломифеном и другими препаратами, о которых сказано выше, рекомендуется в первые месяцы после оперативного вмешательства, если после него сохраняется ановуляция или недостаточность второй фазы менструального цикла.

Показаниями к оперативному лечению являются не только бесплодие, но и гиперпластические процессы: рецидивирующая железисто-кистозная, атипическая или аденоматозная гиперплазия эндометрия. У молодых женщин с ПКЯ после операции, произведенной по онкологическим показаниям, необходимо провести не менее 6 циклов лечения синтетическими прогестинами с контрольной биопсией эндометрия через 3 и 6 мес.