5.1.6. Гиперпролактинемия

Регуляция секреции пролактина. Пролактин (Прл) синтезируется в специфических гипофизарных клетках — пролактофорах (пролактотропоцитах), которые являются ацидофильными. Установлено, что важными факторами, регулирующими синтез Прл на уровне пролактофоров, являются ионы кальция (Са2+) и цАМФ.

Синтез и секреция пролактина происходят не только в тканях гипофиза. Описана пролактинсекретирующая способность клеток эндометрия и плаценты, эпителиальных клеток тонкой кишки и раковых клеток легких и почек.

Уровень Прл регулируется постоянным тоническим поступлением из гипоталамуса тиролиберина (ТРЛ) и пролактининги- бирующего фактора (ПИФ).

Полагают, что ТРЛ является стимулятором секреции Прл, хотя это положение требует уточнения. Характер секреции Прл и ТТГ после введения тиролиберина имеет много общего, а пороговая доза тиролиберина одинакова для обоих гормонов. Вместе с тем существуют и довольно значительные, различия в реакции ТТГ и ПРЛ на ряд физиологических стимулов, роль ТРЛ в которых недостаточно ясна. Например, гистидин-пролин-дикетопира- зин (ГПД) — продукт метаболизма ТРЛ в гипоталамусе и гипофизе— тормозит как базальную, так и стимулированную секрецию Прл, при этом секреция ТТГ не изменяется [Enjalbert A. et al., 1979].

Секреция Прл в отличие от других гипофизарных гормонов находится под преимущественным ингибирующим контролем гипоталамуса. Установлено, что наиболее важным из эндогенных про- лактинингибирующих субстанций йвляется дофамин (ДА). Доказательства этого появились после открытия и изучения туберо- инфундибулярной дофаминергической системы гипоталамуса, регулирующей секрецию Прл. Дофамин самостоятельно тормозит секрецию Прл. Уменьшение содержания ДА в гипоталамусе приводит к снижению уровня ПИФ и увеличению количества Прл, циркулирующего в организме.

Морфин и эндогенные опиаты — ЭНД и мет-энкефалин — активируют секрецию Прл. В эксперименте на обезьянах показано, что введение морфина или р-ЭНД увеличивает секрецию Прл. Налоксон (специфический антагонист морфина) не только блокирует их эффект, но и снижает базальную концентрацию Прл в крови [Spies Н. et al., 1980]. Предполагают, что ЭНД не оказывают самостоятельного влияния на секрецию Прл, а изменяют тормозящее действие ДА, так как при блокаде опиатных рецепторов налоксоном вновь проявляется тормозящий эффект ДА [Geras Е. et al., 1982].

Секреция Прл имеет циркадный характер; наиболее высокий уровень его регистрируется через 2—3 ч после засыпания, наиболее низкий — от 10 до 14 ч дня. Содержание этого гормона имеет тенденцию к повышению в лютеиновой фазе менструального цикла с 14 до 20 ч, и максимум его обнаруживается за день или в день овуляторного пика ЛГ. У женщин в постменопаузальном периоде уровень Прл снижается в ответ на связанную с возрастом гипофункцию яичников [Сметник В. П., 1980]. Существует мнение о паракринном взаимодействии между гонадо- и лактофорами гипофиза ( 5.40).

К важным функциям Прл относится регуляция процессов лак- тогенеза и участие в эндокринной функции репродуктивной системы.

Половые стероиды играют важную роль в физиологической регуляции секреции Прл. Наиболее выраженное влияние оказывают эстрогены. Так, в течение беременности на фоне увеличения плацентарных эстрогенов уровень Прл в крови возрастает в 5— 20 раз, что коррелирует со значительным повышением массы про- лактофоров в гипофизе [Anderson J., 1982]. При уменьшении продукции эстрогенов плацентой уровень Прл значительно снижается [Selby С., Jeffcoate W., 1982]. Полагают, что первая беременность и роды вызывают в последующем длительную депрессию (не менее 12—13 лет) секреции Прл [Musey V. et al., 1987], так как у рожавших отмечено снижение базального его уровня.

 Препараты синтетических эстрогенов увеличивают секрецию Прл у женщин репродуктивного возраста и в постменопаузе [Сметник В. П., 1980]. По-видимому, эстрогены способны усиливать секрецию Прл, не только стимулируя пролактофоры в гипофизе, но и блокируя секрецию ДА и его агонистов ( 5.41).

Кломифен — нестероидный антиэстроген — заметно уменьшает величину прироста секреции Прл под влиянием ТРЛ [Spitz L. et al., 1981].

Данные о влиянии андрогенов на секрецию Прл противоречивы. По-видимому, тестостерон способен активизировать секрецию Прл, метаболизируясь в эстрогены. Неароматизированные андрогены, в частности дигидротестостерон, не влияют на секрецию Прл. В клинической практике нередко встречается нарушение секреции Прл по типу гиперпролактинемии.

Этиология, патогенез гиперпролактинемии. По данным различных авторов, гиперпролактинемия наблюдается у 15—30 % женщин, обращающихся по поводу вторичной аменореи, и почти у 70 % обращающихся по поводу бесплодия.

Различают физиологическую и патологическую гиперпролак- тинемию. Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается во время беременности и в период лактации, патологическая клинически может проявляться различными нарушениями функции яичников. Патологическая гиперпролактинемия развивается в результате анатомических или функциональных нарушений в системе гипоталамус — гипофиз.

Причины первичной гиперпролактинемии:

—        первичное поражение гипоталамо-гипофизарной системы;

—        дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы и нарушение синтеза пролактинингибирующего фактора (ПИФ);

—        воспалительные процессы в области гипоталамуса, гипофиза — лимфоидный гипофизит;

—        поражение ножки гипофиза (травмы, воспаление);

—        «пустое» турецкое седло;

—        пролактинсекретирующие опухоли гипофиза;

—        гормонально-неактивные опухоли гипофиза (интра- и су- праселлярные) — краниофарингиомы, менингиомы, эктопические пинеаломы;

—        пролактиномы (микро- и макроаденомы);

—        акромегалия, болезнь Иценко — Кушинга.

Причины вторичной гиперпролактинемии (эндокринные, неэндокринные и ятрогенные факторы):

—        гипотиреоз;

—        некоторые формы климактерического, предменструального синдромов и синдрома ПКЯ;

—        гиперандрогения — транзиторная гиперпролактинемия;

—        хронический психогенный стресс;

—        почечная недостаточность;

—        саркоидоз, гистоцитоз X;

—        рак бронхов;

—        операции, герпес и травмы в области грудной клетки;

—        раздражение сосков молочных желез (транзиторная гиперпролактинемия) ;

—        частое выскабливание стенок тела матки;

—        лекарственные препараты (фенотиазины, транквилизато-' ры, резерпин, эстрогены, стероидные контрацептивы, простагландины, ципротерон-ацетат и др.).

В основе патогенеза первичной гипоталамо-гипофизарной гиперпролактинемии лежит нарушение тонического дофаминерги- ческого ингибирующего контроля секреции Прл, вызванного дисфункцией гипоталамуса. Непрерывная стимуляция секреции Прл приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем и формированию микро- и макроаденом (пролактином) гипофиза.

Гиперпролактинемия и нарушение менструальной функции может возникать при частых выскабливаниях слизистой оболочки тела матки или после ручного обследования стенок послеродовой матки. Полагают, что в этих случаях повышенное выделение Прл является следствием повреждения внутриматочных рецепторов.

В то же время имеются данные, что прерывание беременности с помощью простагландина чаще вызывает гиперпролактинемию, чем инструментальный аборт.

Опухоли, воспалительные процессы, артериовенозные аномалии в области гипоталамуса могут нарушать синтез и/или выделение дофамина из тубероинфундибулярных нейронов. Повреждение ножки гипофиза опухолью, при травмах, воспалительными процессами нарушает транспорт дофамина в гипофиз.

Функциональная форма гиперпролактинемии, не связанная с опухолью гипофиза, сопровождается в 30 % случаев галакто- реей.

Повышенная секреция Прл, помимо поддержания патологической лактации, нарушает репродуктивную функцию у женщин следующим образом:

—        во-первых, путем непосредственного влияния на яичники: высокая концетрация Прл вызывает недостаточность желтого тела, что сопровождается снижением секреции прогестерона. В то же время Прл, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов на уровне яичников, тормозит влияние гонадотропинов на стероидогенез и снижает чувствительность яичников к экзогенным и эндогенным гонадотропинам. Пролактин при добавлении к культуре гранулезных клеток преовуляторных фолликулов оказывает ингибирующее действие на синтез эстрадиола и прогестерона [Maw Sheng Lee et al., 1986];

—        во-вторых, гиперпролактинемия тормозит гонадотропинсе- кретирующую функцию гипофиза, блокируя спонтанный пик секреции ЛГ;

—        в-третьих, снижая чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, гиперпролактинемия ингибирует выделение РГЛГ.

Сообщения о восстановлении овуляций и функции желтого тела (в 75 % циклов) при гиперпролактинемии с помощью РГЛГ, вводимого в импульсном режиме, подтверждают предположение о том, что ановуляция при гиперпролактинемии вызвана нарушением секреции РГЛГ [Poison D. et al., 1986].

В последнее время выделяют так называемую бессимптомную гиперпролактинемию, при котрой повышен уровень биологически активного Прл. Существует также транзиторная, или скрытая (только ночная) гиперпролактинемия, оказывающая отрицательное влияние на функцию желтого тала [Aisaka К- et al., 1986].

Клиническая картина. При гиперпролактинемии может наблюдаться галакторея, выраженность которой различна от единичных капель молозива до струйного отделения молока. Галакторея может наблюдаться на фоне ановуляции, овулятор- ного цикла и нормопролактинемии.

Существует предположение, что нормопролактиновая галакторея может объясняться высокой биологической активностью эндогенного Прл, но низкой иммунореактивностью, поэтому в периферической крови радиоиммунными методами определяется нормальный уровень Прл. Кроме того, возможна повышенная чувствительность пролактиновых рецепторов молочных желез, гипоталамуса, гипофиза или яичников к стимуляции Прл. Этим обстоятельством можно объяснить положительный эффект парло- дела при ановуляции и нормопролактиновой галакторее [Атани- язова О. А., Сметник В. П., 1987].

Гиперпролактинемия почти всегда сопровождается изменением функции яичников, которое может проявляться в виде ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, нерегулярных менструаций или аменореи.

Наряду с патологической лактацией и нарушением менструального цикла отмечается также бесплодие, снижение libido, нередко — ожирение. В механизме развития фригидности, кроме неврологических (гипоталамических) нарушений, определенную роль может играть подавление пролактином секреции андрогенов текаклетками яичников.

С учетом особенностей клинических проявлений и данных рентгенологического исследования различают следующие формы синдрома гиперпролактинемии, галактореи и нарушения менструальной функции.

1.         Галакторея, олиго- или аменорея в сочетании с опухолью гипофиза.

2.         Галакторея, олиго- или аменорея без аденомы гипофиза — так называемая функциональная форма.

3.         Послеродовая галакторея и аменорея, или синдром Киа- ри — Фроммеля.

4.         Галакторея, олигоменорея и признаки первичного гипотиреоза.

В настоящее время выявлены гиперпролактиновые формы предменструального и климактерического синдромов, а также сочетание синдрома поликистозных яичников и гиперпролактинемии [Балан В. Е., 1985; Комарова Ю. А., 1986; Атаниязова О. А., 1987].

При галакторее-гипотиреозе отмечается слабость, утомляемость, замедление психической реакции, зябкость, запор, сонливость, сухость кожи, ломкость ногтей.

Иногда первым признаком скрытого гипотиреоза может быть спонтанная галакторея. Сочетание аденомы гипофиза с первичным гипотиреозом и галактореей и нарушениями менструальной функции встречается редко.

Определение исходного уровня Прл остается важным показателем в диагностике гиперпролактинемии. Е. И. Марова и соавт. (1986) установили, что у 95 % больных с неопухолевым ге- незом гиперпролактинемии уровень Прл не превышает 3000 мМЕ/л и только у 5 % колеблется от 3000 до 4500 мМЕ/л. При опухолевом генезе заболевания у 95 % больных уровень Прл превышал 4000 мМе/л, а у 5 % колебался в пределах 3000— 4000 мМЕ/л. Следовательно, по исходному уровню Прл в плазме с большой вероятностью можно диагностировать гиперпролакти- немию опухолевого и неопухолевого генеза. Уровни ЛГ, как правило, снижены. Трудность для диагностики представляют больные с уровнем пролактина 3000—4000 мМЕ/л.

Пролактиномы с клиникой галактореи-аменореи составляют 40 % всех опухолей гипофиза. Основную массу пролактином составляют опухоли менее 1 см в- диаметре.

Ранними рентгенологическими симптомами развития опухоли гипофиза являются локальный или тотальный остеопороз стенок турецкого седла, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа.

У больных с опухолями гипофиза размеры турецкого седла при микроаденомах могут не превышать нормальных; при небольших аденомах размеры седла колеблются в пределах: сагиттальный 12—15 мм, вертикальный 10—12 мм; при макроаденомах сагиттальный размер достигает 15—17 мм, вертикальный 12—14 мм [Марова Е. М. и др., 1986].

Диагноз. Существенную помощь в диагностике микроаденом оказывает компьютерная томография, особенно с применением методики усиления с введением контрастного вещества. С помощью этой методики удается диагностировать так называемое пустое турецкое седло ( 5.42), которое нередко обнаруживается у больных с галактореей и различными нарушениями менструального цикла. В норме спинномозговая жидкость не попадает в область турецкого седла благодаря диафрагме, закрывающей вход в седло. Первичное «пустое» турецкое седло формируется при недостаточности диафрагмы седла или повышении давления спинномозговой жидкости. Вторичное «пустое» турецкое седло возникает при арахноидальных кистах, инфарктах, некрозах гумм и гранулем гипофиза, а также после хирургического или лучевого лечения опухолей гипофиза.

Основными методами диагностики «пустого» турецкого седла является также пневмоэнцефалография и контрастная энцефалография, при которых полость седла в той или иной степени заполняется газом или контрастным веществом.

Существуют диагностические тесты (с агонистами и антагонистами дофамина), которые позволяют отличить физиологическую гиперпролактинемию от патологической.