По мере расширения применения эстроген-гестагенных контрацептивов появились сообщения о так называемом синдроме гиперторможения гонадотропной функции гипофиза, проявляющемся аменореей, ановуляцией и галактореей в течение 3— 6 мес и более после отмены оральных контрацептивов (ОК). Частота этого синдрома составляет 16—30% от общего числа больных вторичной аменореей. У женщин, прекративших ОК, частота возникновения аменореи составляет 0,7—0,8%.

В последние годы выделена подгруппа синдрома гиперторможения, которая проявляется аменореей-галактореей и встречается у 22,3% больных из общего числа женщин с синдромом гиперторможения.

Зависимости между длительностью применения эстроген- гестагенных препаратов, соотношением эстрогенов и гестагенов в них и частотой возникновения синдрома гиперторможения обнаружить не удалось. В то же время четко установлено, что синдром гиперторможения чаще развивается у женщин, в анамнезе которых имеются указания на позднее менархе и длительную дисфункцию яичников. Данный синдром чаще развивается у женщин, принимающих одновременно препараты фенотиазино- вого ряда, резерпин, наркотики.

Патогенез. Существуют различные точки зрения на механизм возникновения синдрома гиперторможения гонадотроп- ной функции гипофиза. Предполагалось, что отрицательное воздействие эстроген-гестагенных препаратов осуществляется на уровне матки и яичников. По мере расширения знаний о механизме действия комбинированных оральных контрацептивов менялись и представления о патогенезе данного заболевания. Для понимания патогенеза синдрома важными являются данные об анатомо-функциональном состоянии основных звеньев системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка после длительного воздействия эстроген-гестагенов.

При гистологическом исследовании эндометрия, полученного при выскабливании после отмены ОК, применяемых в течение нескольких лет, были обнаружены гипопластические ттроцессы.

У некоторых больных с синдромом гиперторможения выявлена неактивная пролиферация или даже атрофия эндометрия. I. Rifkin и соавт. (1972) наблюдали фиброз эндометрия у 10 больных с синдромом гиперторможения, причем гистероскопическая картина напоминала синдром Ашермана. Механизм возникновения выраженных атрофических изменений эндометрия при синдроме гиперторможения не совсем ясен. Можно предположить, что у этих больных до применения эстроген-геста- генных препаратов имелась определенная функциональная неполноценность эндометрия.

Несколько лет назад предполагали первичное влияние эстроген-гестагенов на яичники, поэтому для выяснения анатомо- функционального состояния яичников при синдроме гиперторможения производили лапароскопию и определяли содержание гормонов яичников в плазме. При лапароскопии выявлено уменьшение яичников в размере почти наполовину, заметное утолщение капсулы, уменьшение числа примордиальных фолликулов. К сожалению, величина яичников до применения ОК у этих больных не была исследована.

Можно предположить, что в результате воздействия эстроген-гестагенов на яичники чувствительность яичников к гонадо- тропинам менялась, они не способны были бы ответить и на экзогенные гонадотропины. Данное предположение не было подтверждено, так как при введении соответствующих доз гонадотропинов под контролем определения уровня эстрогенов в плазме происходила овуляция. Таким образом, уменьшение яичниковой чувствительности к гонадотропинам не объясняет возникновения аменореи после отмены ОК.

Для исключения анатомических изменений гипофиза изучали состояние турецкого седла, при этом увеличения его размеров при синдроме гиперторможения не отмечено. Хорошо известно, что у женщин с маленькими размерами турецкого седла при неблагоприятных воздействиях чаще возникают различные эндо- кринопатии. Так, у 90 % больных с послеродовым гипопитуита- ризмом турецкое седло имеет малые размеры, причем у каждой второй больной диагностировано «ювенильное» турецкое седло [Серов В. Н., 1978]. По нашим наблюдениям, у 10 из 15 больных с синдромом гиперторможения также выявлены малые размеры турецкого седла. Следовательно, можно предположить наличие врожденной «готовности» гипофиза к возникновению патологического состояния в ответ на длительное воздействие неблагоприятных факторов и, в частности, на блокирующее влияние эстроген-гестагенных препаратов.

Секреция гонадотропинов при синдроме гиперторможения, как правило, снижена, и овуляторных пиков не наблюдается. В настоящее время большинство исследователей полагают, что синдром гиперторможения развивается в результате избирательной гипоталамо-гипофизарной недостаточности под влиянием длительного непрерывного торможения секреции гонадотропинов эстроген-гестагенами, остающегося и после их отмены. Отрицательное влияние на яичники и матку является вторичным — в результате торможения гонадотропной функции гипофиза. Вполне возможно, что в случаях возникновения синдрома гиперторможения имела место нераспознанная недостаточность гипо- таламо-гипофизарной системы. Косвенным подтверждением этого является положительный эффект лечения кломифеном и гонадо- тропинами больных с этим синдромом.

В зависимости от степени торможения гонадотропной функции гипофиза отмечается различная тяжесть клинического течения синдрома гиперторможения. При полном торможении реакция эндометрия на прогестерон и циклическую гормонотерапию отсутствует, что, возможно, связано с атрофическими изменениями эндометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии. При умеренном торможении гонадотропной функции гипофиза лечения гестагенами может быть достаточно для стимуляции функции яичников, но не для стимуляции овуляции; у больных наблюдается менструально-подобная реакция.

J. Hallor (1972) указывает на различный генез аменореи, возникшей в период приема эстроген-гестагенов и после их отмены. Если аменорея возникает в период приема ОК и у женщины не отмечается менструально-подобной реакции после их отмены и при этом выявляются «скрытые» циклы, то это расценивается автором как маточная форма аменореи. Возможно, имеется повышенная чувствительность эндометрия к стероидам. В таких случаях показана отмена препаратов, после чего наступает самостоятельная быстрая нормализация менструальной функции. Если длительность аменореи превышает 3—6 мес, это состояние следует расценивать как истинный синдром гиперторможения.

При аменорее-галакторее как проявлении синдрома гиперторможения не следует забывать об аденоме гипофиза. При аменорее-галакторее после отмены препаратов обнаруживается резкое повышение уровня пролактина в крови, снижение секреции гонадотропинов, снижение содержания эстрогенов в крови. Интересно отметить, что содержание жира в отделяемом из молочных желез в 10 раз превышает жирность молока во время лактации.

Важное значение для понимания механизма возникновения аменореи-галактореи после отмены эстроген-гестагенов имеет исследование катехоламинов ЦНС и их роли в регуляции гонадотропной функции гипофиза. Возможно, синдром гиперторможения, сопровождающийся галактореей-аменореей, возникает в результате истощения катехоламинов в нейронах гипоталамуса, вследствие чего блокируется выделение РГЛГ и усиливается выделение пролактина.

Прежде чем выбрать метод лечения, необходимо провести дифференциальную диагностику между опухолью гипофиза, ранним патологическим климаксом, поликистозными яичниками и маточной формой аменореи. Показаны определение содержания эстрогенов и гонадотропинов в плазме, экскреции 17-КС и 17-ОКС с мочой, функциональные пробы с прогестероном, эстрогенами и прогестероном, кломифеном и др.

В зависимости от клинической картины и результатов обследования больных лечение синдрома гиперторможения включает циклическую гормонотерапию (кломифен, гонадотропины, препараты, тормозящие секрецию пролактина).

Эффективными средствами патогенетической терапии являются кломифен и гонадотропины [Rifkin I. et al., 1972]. Кломифен более эффективен при нормальном или незначительно сниженном уровне эндогенных эстрогенов. Доза кломифена составляет 50—150 мг в день в течение 5 дней — с 5-го по 9-й день менструально-подобной реакции. Лечение проводят в течение 1—6 циклов; суточную дозу препарата повышают постепенно.

Лечение гонадотропинами (пергонал, хорионический гонадо- тропин и др.) проводят при отсутствии эффекта от терапии кломифеном. Лечение хорионическим гонадотропином можно комбинировать с приемом кломифена.

Имеются сообщения о положительном влиянии терапии кор- тикостероидами при синдроме гиперторможения. Точный механизм действия кортикостероидов при данном синдроме неясен, хотя существует несколько теорий, пытающихся объяснить его. Вполне возможно, что у больных с положительным эффектом от терапии кортикостероидами имелось состояние, пограничное с дисфункцией коры надпочечников.

Лечение галактореи-аменореи состоит в приеме парлодела. Есть сведения об успешном применении внутриматочных контрацептивов при «аменорее после пилюль». Вполне возможно, что положительный эффект является следствием снятия психогенного фактора — страха наступления беременности после отмены ОК. Н. Б. Антипиной (1982) показана активация гонадотропной функции гипофиза у женщин с внутриматочными спиралями, хотя механизм возникновения данной активации неясен.

Прогноз при синдроме гиперторможения благоприятный. У большинства больных менструальная функция восстанавливается самостоятельно, без лечения, и около 30 % нуждаются в комплексном лечении.

Реальной профилактикой синдрома гиперторможения является тщательный отбор женщин перед назначением эстроген- гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью. Необходимо учитывать наличие и длительность нарушения менструальной функции, позднее менархе, размеры турецкого седла, необходимость одновременного приема резерпина и препаратов фенотиазинового ряда.

До настоящего времени не решен вопрос о влиянии длительности применения и дозах эстроген-гестагенных препаратов. На наш взгляд, ясно одно: чем больше доза и длительность приема препаратов, тем чаще развивается синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза.