|
|
синтез витамина В j развития не
получил в виду его сложности. Практическое применение нашли первый и второй
методы синтеза. В связи с этим вопрос о преимуществе первого или второго
метода синтеза тиамина должен быть обсужден после детального рассмотрения
технологических схем производства и технико-экономических показателей обоих
методов. Необходимо, однако, учесть, что в связи со сложностью синтеза
тиамина в каждом методе, в особенности в первом, возник ряд химических и
технологических вариантов на отдельных стадиях синтеза. Чтобы правильно
сформулировать химию и технологию данного метода синтеза тиамина, необходимо
рассмотреть эти варианты.
Выбор метода синтеза пиримидинового компонента. Ряд
исследователей установили [44, 45], что синтез пиримидиновых производных,
алкилиро- ванных в положении 2, достигается довольно легко при конденсации
ами- динов с |3-альдегидо- и |3-кетокислотами или |3-дикетонами в присутствии
щелочи.
Применение в синтезе ацетамидина обеспечивает получение
метильной группы в положении 2. Подбирая для конденсации с ацетамидином
второй компонент этой реакции, можно получать производные пиримидина,
замещенные в положениях 4 и 5
Другая часть молекулы (II) должна представлять собой
трехуглеродную цепочку типа (III), где R4 представляет собой оксиметиленовую
(=CHOR) или аминометильную группу (=CHNH2), a R3— нитрильную (—CN) или
карбоксильную группу (—COOR). Что касается заместителя R2, то наиболее
эффективной является алкоксиметильная группа (—СН2ОС2Н5), которая при
действии галоидоводородной кислоты образует необходимую галои- дометильную
группу (СН2 Гал).
По-видимому, наилучшим вариантом синтеза пиримидинового
компонента будет при трехуглеродной цепочке с R3—CN, так как при конденсации
с ацетамидином получим в этих условиях пиримидиновый компонент с группой NH2
В положении 4.
Из сопоставления приведенных ниже методов синтеза
пиримидинового компонента видно, что сложность его зависит от применяемых
заместителей R i, R2 и R3, поэтому правильный выбор их очень важен.
Чтобы оценить эффективность четырех указанных методов
синтеза аминопиримидиновой части молекулы витамина В j рассмотрим количество
стадий синтеза, необходимых для преобразований полученного промежуточного
пиримидинового соединения в компонент структуры 2-метил-4-амино-
5-бромметилгидробромид.
Таким образом, для преобразования промежуточного
пиримидинового соединения в 2-мзтил-4-амино-5-бромметилпиримидингидробромид
разными мгтодамч требуется следующее количество стадий: мзтодом Вилли- амса —
3; Греве — 3; Андерзага и Вестфаля— 5; Челинцева и Беневоленской — 1. Кроме
того, по мэтоду Виллиамса весьма низок выход 2-метил-
4-окси-5-этоксимзтилпиримидина (продукта циклизации); по методу Греве
встречаются большие трудности при каталитическом гидрировании циано- группы в
соединении I. Метод Андерзага и Вестфаля весьма сложен и многостадиен.
Следовательно, наиболее эффективным методом синтеза пиримидинового компонента
является метод Челинцева и Беневоленской [48].
Остановившись на варианте метода Челинцева и
Беневоленской, необходимо отметить, что авторы, применяя для конденсации с
ацетамидином а-ацетоксимгтилен-|3-этоксипропионитрил, предложили синтез
последнего из этиленциангидрина путем алкилирования его эфиром муравьиной
кислоты в присутствии этилата натрия, свободного от спирта по схеме
Выход натрэнолята можно значительно увеличить, если
конденсацию вести в среде акрилонитрила [49]. Последний связывает спирт,
выделяющийся в реакции, и образует с ним (3-этоксипропионитрил. Вследствие
этого равновесие в реакции смещается в сторону образования натрэнолята. Затем
было показано [50], что (3-этоксипропионитрил с лучшим выходом (95%) можно
получить при цианэтилировании этилового спирта акрило- нитрилом в присутствии
щелочи
В дальнейшем синтез пиримидинового цикла был
усовершенствован Т. Фодором с сотрудниками [51 ] в связи с применением ими
для конденсации с ацетамидином простых эфиров а-оксиметилен-$-этоксипропионит-
рила вместо сложных. При использовании сложного эфира в реакции конденсации
выделяется уксусная кислота, которая связывает одну молекулу ацетамидина,
вызывая непроизводительный расход его. Применяя простой эфир, как, например,
метоксиметилен-$-этоксипропионитрил, образование пиримидинового цикла не
сопровождается выделением кислоты, а следовательно, для реакции конденсации
достаточно брать один моль ацетамидина на один моль эфира:
Простой эфир метоксиметилен-(3-этоксипропионитрил может
быть получен действием на натрэнолят диметилсульфатом (CH3)2S04 или монохлор-
метиловым эфиром.
Далее возникает вопрос о путях синтеза ацетамидина —
первого компонента пиримидинового цикла. Для получения ацетамидина необходим
аце- тонитрил, который превращают в ацетамидин путем этерификации его спиртом
с получением ацетоиминоэфира и его аммонолиза. Несмотря на наличие ряда
лабораторных способов получения ацетонитрила, промышленный способ синтеза не
был достаточно разработан [38]. Способ получения ацетонитрила метилированием
цианистого калия применим- лишь в лабораторных условиях [52]. Методы
получения ацетонитрила из ацетамида путем дегидратации его фосфорным
ангидридом [53, 54], хлорокисью фосфора [55] или толуолсульфохлоридом [56]
весьма сложны и дороги.
Наиболее перспективным промышленным методом получения
ацетонитрила является непрерывный каталитический метод. При получении
ацетонитрила этим методом пары уксусной кислоты взаимодействуют с парами
аммиака при температуре 350° С над катализаторами — окисью алюминия или
двуокисью тория [57], силикагелем [58], смесью фосфорного и кварцевого
катализатора [101 ]. Реакция протекает по схеме:
Наконец, необходимо решить вопрос о типе галоида,
применяемого для галогенирования аминопиримидина.. С точки зрения
технологической эффективности получение бромпроизводных пиримидина и их
конденсация с ти- азоловым компонентом протекает более успешно и с более
высоким выходом, чем хлорпроизводных. Если целевым продуктом синтеза является
тиамин- бромид, то понятно, что галогенизация аминопиримидина осуществляется
бромистым водородом. Если же методом двухкомионентиой
конденсации необходимо получить в качестве товарного продукта — тиаминхлорид,
то логичным является получение хлорпроизводного пиримидина; последний при
конденсации с тиазоловым компонентом образует тиаминхлорид. Необходимо
учесть, что хлор более дешев и менее дефицитен, чем бром, и технология его
применения в газообразном виде более совершенна по сравнению с применением
брома в жидком виде в стеклянной таре. Из изложенного следует, что наиболее
эффективным методом синтеза пиримидинового компонента явлется метод
Челинцева—Беневоленской. Этот метод усовершенствован путем замены исходного
сырья — этиленциангидрина на акри- лонитрил; применяемый для конденсации в
2-метил-4-амино-5-этоксиметил- пиримидин ацетамидин рационально получать
непрерывным каталитическим способом из аммиака и уксусной кислоты;
галогенирование аминопиримидина должно производиться хлором, если целевым
продуктом является тиаминхлорид.
Выбор метода синтеза тиазолового компонента. Варианты
синтеза 4-ме- тил-5-оксиэтилтиазола можно обобщить по двум основным группам
[57].
Первая группа объединяет варианты, созданные на применении
тиофор- мамида. Эти синтезы приводят к построению тиазолового цикла с
необходимыми заместителями в одну стадию и базируются на общем методе
получения производных тиазола Ганча, заключающемся во взаимодействии тиа-
мидов кислот с а-галоидированными кетонами по схеме [58, 59]
Использование в реакции галоидирования ^-ацетопропилового
спирта вместо ацетата резко снижает выход галоидопроизводного. Причиной этого
может явиться способность у-ацетопропилового спирта к таутомерным
превращениям [64], а также, как показано Я. Слободиным и Е. Гельме [65], при
бромировании свободного у-ацетопропилового спирта происходит частичная
изомеризация первичного у-ацетопропилового спирта во вторичный —
пентанол-2-он-4. Поэтому было предложено галоидировать не у-аце- топропиловый
спирт, а его эфир —ацетат. Однако, как показано В. Турси- нымидр. [66, 67],
при хлорировании у-ацетопропилацетата, кроме у-хлор- у-ацетопропилацетата,
образуется а, у-дихлор-у-ацетопропилацетат, трудно разделяемый при перегонке
в вакууме. При хлорировании же у-ацето- у-бутиролактона получают лишь
у-хлор-у-ацетопропилацетат с выходом 60%. Этими же авторами было показано,
что при получении тиотиона выход его увеличивается на 13,3%, если применен
для конденсации у-хлор- у-ацетопропилацетат, полученный хлорированием
ацетобутиролактона, вместо ацетопропилацетата.
Упрощение метода позволило исключить процессы омыления с
последующим декарбоксилированием у-хлор-у-ацетобутиролактона для получения
у-хлор-у-ацетопропилового спирта, а также ацетилирование спиртовой группы.
Этот вариант метода также создает наиболее благоприятные условия для реакции
хлорирования, а именно: в ацетопропиловом спирте атомом галоида могут
замещаться два атома водорода, находящихся у углеродов, соседних с
карбонильной группой. Между тем в у-ацетобутиролактоне эта возможность
исключена, так как лишь один водород сильно активирован двумя соседними
карбонильными группами. Это подтверждено работой В. Турсина и сотрудниками [66,
67], где показано важное значение этого фактора на следующей стадии синтеза.
Конденсацию можно осуществить сплавлением обоих
компонентов при температуре 100—120° С [54]. Однако несколько лучшие
результаты достигаются при проведении этого процесса в среде органических
растворителей, как, например, бутанола [20], ацетонитрила [72], бромоформа
[73], (3-этоксипропионитрила [74] и керосина (Волкова, Лейбина). Однако указанные
растворители также недостаточно эффективны для процесса конденсации: в среде
бутанола возможна побочная реакция между галогенметилпи- римидиновым
компонентом и спиртом с образованием алкооксиметиламино- пиримидина; керосин
трудно регенерировать; остальные указанные растворители дефицитны и дороги.
По-видимому, более рациональным являются такие растворители, как толуол или
ксилол.
Далее возникает вопрос о целевом продукте синтеза —
тиаминбромид или тиаминхлорид (III). Как известно, в СССР широко развито
производство тиаминбромида, а за рубежом производится исключительно
тиаминхло-. рид. К сожалению, в медицинской литературе мы не встречаем
какие-либо экспериментальные данные, которые свидетельствовали бы о
преимуществах одной формы тиамина над другой. Предполагая тождественную
физиологическую ценность обеих форм тиамина, необходимо все же отметить
следующие технологические и качественные преимущества тиаминхлорида перед
тиаминбромидом:
в связи с большей реакционной способностью бромпроизводных
нежели хлорпроизводных тиаминхлорид должен быть более стойким при хранении
нежели тиаминбромид;
по биологической активности объем продукции тиаминбромида
в соответствии с большим молекулярным весом в 1,3 раза выше, чем
тиаминхлорида; это влечет за собой увеличение объема тары, затрат на
расфасовку, упаковку и на транспорт;
бром по сравнению с хлором является дефицитным и более
дорогим продуктом;
технологическое применение брома в связи с расфасовкой его
в мелкую стеклянную тару значительно сложнее, нежели применение газообразного
хлора;
природной формой тиамина все же является не бромидная, а
хлоридная и надо полагать, что для профилактических целей систематическое
применение бромистой соли тиамина и накопление брома в организме вряд ли
целесообразно; в то же время соли хлора естественны для организма.
Исходя из изложенного, следует признать, что наиболее
эффективной формой целевого продукта синтеза является тиаминхлорид. Это,
конечно, не исключает производство также некоторого количества тиаминбромида,
который, по-видимому, для лечебных целей в некоторых случаях может более
успешно использоваться, чем тиаминхлорид. Что же касается тиамин-
мононитрата, то его применение для витаминизации хлеба оправдано более
высокой стабильностью его при хлебопечении, а также важной физиологической
ролью азотистых соединений в организме.
Остановившись на тиаминхлориде, как на более эффективной
форме тиамина, следует обсудить вопрос о наиболее целесообразных методах его
получения при синтезе тиамина способом двухкомпонентной конденсации. Казалось
бы, что самым эффективным должен быть метод непосредственной конденсации
2-метил-4-амино-5-хлорметилпиримидина с 4-метил-5-|3-ок- сиэтилтиазолом [57,
75, 76]. Однако в литературе появились указания [77], что в этих условиях
выход тиаминхлорида в реакции конденсации снижается на 30% по сравнению с
выходом тиаминбромида; известно также, что конденсация бромпроизводных
протекает более успешно, чем хлорпроизводных [64]. При этом было высказано
мнение [77], что низкий выход тиамина при конденсации хлорпроизводных
обусловлен тем, что часть 4-метил-5-|3-ок- сиэтилтиазола расходуется на
связывание хлористого водорода, которого в хлораминпиримидине содержится
больше Одного моля. По-видимому, вследствие причин, указанных выше,
исследователи считали более перспективным получение тиаминхлорида через
тиаминбромид с применением обменных реакций, как, например, при действии -на
тиаминбромид хлористым серебром [19]; при действии хлора в присутствии
органических адсорбентов брома (пиридина, фенола) [78]; при действии
хлористого кальция в среде метилового спирта [79]; обработкой тиаминбромида
безводным хлористым водородом в растворе низшего алифатического спирта [80].
Более сложным и громоздким является метод получения
тиаминхлорида из тиаминбромида через промежуточное соединение—тиаминроданат
[81 ]. В водный раствор тиаминбромида загружают роданистый аммоний и при
температуре 60° С водным аммиаком доводят рН до 9,0, кристаллизуют и
высушивают. Полученный тиаминроданат растворяют в 7%-ном НС1, очищают
активированным углем и пропускают через колонку со специально подготовленным
анионитом. В колонке происходит ионный обмен CNS на С1 и в элюате получают
водный раствор тиаминхлорида, который выделяют очисткой углем, сгущением в
вакууме и кристаллизацией. Преимущества данного метода заключаются в его
высоком эффекте очистки тиамина от посторонних примесей в результате
выделения его через промежуточное соединение тиаминроданат. В практике нашел
применение способ превращения тиаминбромида в тиаминхлорид через тиаминроданат
и ионный обмен, хотя более технологичным является метод превращения бромида в
хлорид реакцией обмена в среде метилового спирта или фенола, насыщенных
хлористым водородом. Однако вопрос о способе осуществления реакции обмена
брома на хлор в бромаминопиримидине требует дополнительных технико-
экономических исследований. Во всяком случае решение этого вопроса в пользу
метода через тиаминроданат является преждевременным. Все же с точки зрения
рациональной технологии производства получение тиаминхлорида методом
двухкомпонентной конденсации будет в перспективе решаться в пользу
непосредственной конденсации хлоргидрата 2-метил-
4-амино-5-хлорметилпиримидина с 4-метил-5-(3-оксиэтилтиазолом [75, 76].
Переходим к рассмотрению второго конкурирующего метода
синтеза тиамина.
|