Вся библиотека >>>

Содержание книги >>>

 

Медицинская литература

Вирусы гриппа и грипп


Раздел: Медицина 

 

Иммунология гриппа

 

 

Дж. Л. ШУЛЬМАН (J. L. SCHULMAN)

 

I. ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на 40-летний период интенсивного лабораторного изучения и почти такой же период, :в течение которого разрабатываются вакцины против триипа людей, существуют огромные пробелы в нашем .понимании иммунных механизмов при гриппе. Эта неполнота наших знаний в значительной степени является следствием уникальной и ошеломляющей способности вируса гриппа к периодическим значительным антигенным изменениям его поверхностных гликопротеииов (см. гл. 10 и 15). При появлении новых штаммов, содержащих новые поверхностные антигены, иммунитет, который зависел от антител, направленных против антигенов старых штаммов, оказывается несостоятельным, и возникает пандемия. Наоборот, наличие высоких титров антител к старым штаммам в сыворотке и секрете дыхательных путей у основной части популяции несомненно -благоприятствует тому, что новый вирус при своем появлении становится доминирующим.

Вторая область неопределенностей связана с вопросом, опосредован ли иммунитет к гриппу главным образом сывороточными антителами или секреторными IgA антителами в респираторном тракте, так как .без точного знания относительной важности каждого из этих механизмов трудно определить оптимальный метод иммунизации против гриппа (см. обзор Kilbourne, 1973).

Наконец, мало известно о роли 'иммунных механизмов в выздоровлении. Хотя много сведений о том, что если до заражения активная иммунизация инактивированным вирусом или пассивный прием антител предотвращает или изменяет последующую 'инфекцию антигенно-родствеяным вирусом, то пассивное введение антител после инфекции не влияет на заболевание (Francis, 1941). Однако имеющихся в настоящее время данных недостаточно для того, чтобы оценить вклад в процесс выздоровления (клеточных иммунных  механизмов.

II. ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Окончательным проявлением антивирусного иммунитета служит способность иммунизированного хозяина подавлять репликацию поражающего вируса и соответственно предохранять от вирусиидуцированного заболевания. Реально иммунитет может действовать, предотвращая инициацию инфекции в случаях, когда вероятно заражение или, наоборот, достаточно подавляя или анатомически ограничивая репликацию вируса после начала инфекции для того, чтобы предотвратить или изменить заболевание. KpoiMe того, проявление иммунитета наблюдается при защите неиммунных индивидуумов в популяции (благодаря 'большому числу иммунных людей в той же популяции. Коллективный иммунитет требует, чтобы иммунные индивидуумы с [меньшей вероятностью становились частью эпидемической цепи инфекции и, следовательно, с меньшей вероятностью служили бы источниками инфекции для других (неиммунных) организмов. Такие условия встречаются, если иммунный ответ уменьшает чувствительность к началу инфекции или изменяет ее таким образом, что уменьшает вероятность последующей передачи. Наоборот, иммунные механизмы, изменяющие заболевание, но не предотвращающие инфекции или ее последующей передачи, не влияют на эпидемиологию болезни в «©иммунной популяции. Было показано, что иммунитет, получаемый в результате предшествующей инфекции или иммунизации инактивированным вирусом гриппа, обеспечивает все три эффекта: уменьшенную чувствительность к началу инфекции, измененное течение болезни и уменьшенный риск заболевания у неиммунных особей IB ТОЙ же популяции.

 

А. СНИЖЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К НАЧАЛУ ИНФЕКЦИИ

В результате многочисленных эпидемиологических исследований получены данные о том, что лица с антигемагглюти-нирующими (№А) антителами в сыворотках подвержены инфекции в период эпидемии гриппа не с той вероятностью, что неиммунные индивидуумы. Это видно по уменьшению среди них числа лиц с четырехкратным или большим возрастанием уровня антител (Comission of Influenza, 1943; Davenport, 1961). Например, во время вспышки среди новобранцев Far-nil и Bruj (1966) установили, что у 98% лиц с начальными титрами Н'А-антител, меньшими чем 1 : 8, имелось четырехкратное или более увеличение титра в процессе эпидемии, тогда как среди лиц с начальными титрами  1 : 64 или выше

только 6,3% проявляли серологические свидетельства инфекции. При аналогичном обследовании в детском доме Moffet и соавт. (1964) выявили, что четырехкратное и более увеличение титра антител наблюдалось у 70% детей с начальными титрами менее 1 : 10, у 41% детей с титрами 1 : 10—1 : 40 и у 2,4% детей с начальными титрами 1 : 80 «ли более. Аналогичные данные были получены при тщательно контролируемой экспериментальной инфекции добровольцев (Henle et al., 1946; Francis et al., 1964; Alford et al., 1966; Morris et al., 1966). Более того, соотношение между титрами антител в сыворотках и резистентностью к инфекции не зависело от того, были эти антитела получены в результате предыдущей инфекции или подкожной иммунизации инактивированным вирусом (McDonald et al., 1962; Andrews et al., 1966; Beare et al., 1968). На 51 суммированы неоднократно проводившиеся в Англии опыты, когда добровольцам вводили вирусы гриппа А и В. Показана линейная обратно пропорциональная (в широком диапазоне) зависимость между 'предшествующими уровнями НА-антител в сыворотке и вероятностью заболевания в результате экспериментального введения вируса.

Аналогичную зависимость неоднократно демонстрировали в экспериментах на 1Мышах, когда было показано, что концентрация вируса, необходимая для начала инфекции, увеличивается пропорционально дозе инактивированного вируса, использованного для иммунизации (52) (Schulman, Kil-bourne, 1971).

Б. ИЗМЕНЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ     ;

Помимо уменьшения риска заболевания, предшествующее

обладание антителами к поверхностным антигенам вируса

гриппа, как было показано, связано с уменьшением тяжести;

заболевания, если заражение происходит (см. обзор Daven

port, 1961). У экспериментальных животных повышенная ре-

зистентность выражается в снижении титра вируса IB легких,

уменьшении легочных поражений и падении смертности по

сле введения вируса. На 53 показано течение инфекции

у иммунизированных 'мышей и животных, которым вводили

небольшую дозу инактивированного вируса за 4 нед до вве

дения им в аэрозоле дозы вируса, достаточной для зараже

ния всех животных в обеих труппах. Как видно из рисунка,

иммунизация сопровождалась уменьшением пика вирусных

титров, более быстрым исчезновением вируса из легких,

меньшей интенсивностью легочных заболеваний и усилением

антигенного ответа, сопутствующего инфекции.

Аналогичные наблюдения были сделаны на людях, инфицированных в процессе эпидемии, или при экспериментальном введении вируса. Например, в том же исследовании с новобранцами, о котором говорилось ранее, имелись данные

не только об обратной зависимости инфекции от предшествующего уровня антител в сыворотке, я о и о том, что среди тех, у кого инфекция была доказана, уровень заболеваний, сопровождающихся значительным повышением температуры, также был обратно пропорционален титрам антител (Farnik, Bruj, 1966). При изучении влияния вакцины ;на группе добровольцев, экспериментально зараженных азиатским ©прусом (H3N2), Couch и соавт. (1971) также нашли, что у иммунизированных лиц с несомненной инфекцией степень тяжести заболевания была значительно снижена.

В. ВЛИЯНИЕ ИММУНИТЕТА НА ПЕРЕДАЧУ ВИРУСА

Влияние иммунитета на распространение инфекции среди неиммунных членов популяции ((коллективный иммунитет) не было изучено столь же интенсивно, как его воздействие на инфекцию и заболевание. Однако ограниченное число данных, полученных при лабораторных исследованиях и эпидемиологических наблюдениях, позволяет предполагать, что при определенных условиях иммунные механизмы могут глубоко воздействовать на трансмиссию.

Иммунизированные добровольцы при экспериментальном введении им 'вируса заражались труднее (Couch et al., 1971), а если заражались, то продуцировали меньшие количества вируса в секрете носа, чем контрольные добровольцы (Couch et al., 1971, 1974). По-видимому, если достаточно большая часть какой-либо популяции является иммунной, распространение гриппа среди неиммунных лиц уменьшается за счет как снижения общего числа восприимчивых лиц в популяции, так и уменьшения трансмиссии .иммунными людьми, .которых инфицировали. Данные Monto и соавт. (1969) о действенности этих эффектов в процессе естественной эпидемии гриппа приведены на 54. Эти исследователи провели несколько иммунизации среди детей школьного возраста в Те-кумсе (Мичиган) перед .вспышкой гриппа Гонконг в 1968— 1969 гг. Уровень респираторных заболеваний в течение происходившей .эпидемии был в Текумсе ниже, чем в Эйдриене, соседней общине сравнимого размера и демографического состава, :в 'которой иммунизацию не проводили. Более того, когда  респираторные  заболевания  исследовали  в  завнеимо-

сти от возраста, оказалось, что наибольшие отличия между двумя общинами (были найдены в уровнях заболеваний лиц в возрасте 20—30 лет. На основании этого предположили, что иммунизация детей в Текумсе заметно снижала заболеваемость гриппом среди родителей соответствующей общины. Полученные данные .поддерживают гипотезу, выдвинутую Francis (1967), что массовая иммунизация детей, среди .которых эпидемии гриппа обычно и начинаются, может уменьшить интенсивность эпидемии во всей популяции.

Ш. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНТИТЕЛАМИ, СПЕЦИФИЧНЫМИ К НА ИЛИ NA

В течение многих лет иммунитет к гриппу рассматривался как прямое выражение эффектов, опосредованных антителами, измеряемыми в РТГА. После открытия на поверхности вируса гриппа двух кодируемых геномом гликопротеиновых антигенов внимание было сфокусировано на попытках разделить и изучить независимо иммунные эффекты, опосредованные антителами ,к каждому из этих антигенов. Благодаря использованию антигенно-тибридных рекомбинантных штаммов (см. гл. 7, 10 и Г5) и выделенных очищенных белков в качестве антигенов была определена роль обоих видов антител в иммунитете.

А. АНТИТЕЛА К НА

1.         Устойчивость к инфекции

Ретроспективно на основании многочисленных данных, собранных за последние 40 лет, стало ясно, что антитела, специфически направленные против НА вирусов гриппа, способны нейтрализовать вирус in vitro и переводить иммунного хозяина в состояние меньшей чувствительности ,к началу инфицирования вирусом, содержащим тот же НА.

В эксперименте показано, что мыши, иммунизированные рекомбинантным вирусом, содержащим НА, идентичный НА вируса, использованного для введения, IHO различную NA, стали резистентными к возникновению инфекции в той же мере, что и мыши, иммунизированные вирусом, содержащим оба антигена (Schulman et al., 1968).

2.         Изменение заболевания

Очевидно также, что антитела, специфичные к НА, могут изменять или не допускать заболевания, если инфицирование все-таки произошло. Вслед за введением больших доз вируса у мышей с антителами ж НА, образованными в результате

активной или пассивной иммунизации, имелся в 100—1000 раз более низкий пик титров вируса в легких, чем у контрольных животных, и у них отсутствовали .поражения легких или была значительно снижена степень их тяжести. Хотя сравнимые эксперименты с людьми еще ле проведены, тесная корреляция между уровнем НА-антител в сыворотке и уменьшенной тяжестью заболевания у иммунных лиц, зараженных вирусом гриппа, позволяет предположить, что антитела ж НА не только снижают вероятность инфекции, но могут предотвращать само заболевание, если инфицирование произошло.

3. Передача вируса

Влияние антител, специфичных к НА, на перенос инфекции гриппа среди людей не было четко определено. Очевидно, что лица с НА-антителам'И, резистентные к вирусу гриппа, не могут участвовать в цепи инфекции; соответственно риск инфицирования для других членов популяции уменьшен. Однако неясно, меньше ли вероятность переноса инфекции от лиц с НА-антителами, но подвергшихся инфекции, другим людям. С одной стороны, представляется вероятным, что более низкие титры вируса у таких лиц должны сопровождаться уменьшенной вероятностью распространения инфекции. Однако ограниченные сведения, касающиеся этого вопроса, получены из экспериментов, проведенных на животных, и они парадоксальным образом указывают на то, что мыши, иммунизированные инактивированным вирусом или пассивно введенными антителами к НА, будучи 'Инфицированными, столь же эффективно передают инфекцию, как и неиммуни-зированные  контрольные  животные   (Schulman,   1967).

4. Механизм действия антител к НА

Антитела к НА оказывают свое действие путем предотвращения прикрепления вируса к (клеткам. В результате вирусная инфекционность in ovo или в культуре клеток уменьшается. По-видимому, благодаря сравнимому нейтрализую- i щему действию предотвращается или изменяется инфекция и в интактном хозяине.

Б. АНТИТЕЛА К NA

1. Устойчивость к инфекции

Существует полемика относительно того, увеличивают ли антитела, специфичные к NA, резистентность к инфекции. С точки зрения того, что активность NA не влияет на прикрепление  или проникновение вируса   (см.  гл. 4), .кажется

маловероятным, 'что антитела к NA могут предотвращать инфекцию. Это предположение основано на наблюдении, что для нейтрализации вируса in ovo или в культуре клеток требуются экспериментально [высокие концентрации антител к NA (Kjlbourne et al., 1968). Более того, мыши с приобретенными ими пассивно или активно антителами к NA вводимого вируса так же легко инфицируются, как и контрольные животные (Schulman, 1970). Дополнительные свидетельства в пользу того же эффекта получены на добровольцах с различными уровнями антител к NA вводимого вируса, но не к НА. При последующем инфицировании частота лабораторно подтверждаемой инфекции (была такой же высокой у лиц, обладающих антителами к NA, как ,и у добровольцев, у которых они отсутствуют (Murphy et al., 1972; Couch et al., 1974).

С другой стороны, Monto и Kendal (1973) наблюдали, что в, течение вспышки вируса Гонконг в 1968—1969 гг. па популяции, не обладающей антителами к НА нового вируса, увеличение титра антител ,к NA было связано со снижением уровня серологически доказанных инфекций. Следует отметить, что хотя различия в этих исследованиях были статистически значимыми, величина снижения уровня инфекции у лиц с анти-МА-антителами была значительно ниже величины, наблюдаемой при наличии антител к НА. В другом исследовании при оценке резистентности к инфекции путем анализа ее уровня и титров антител к НА и NA резистентность более тесно коррелировала с уровнем антител к NA (Slepushkin et al., 1971). Трудно согласовать результаты этих исследований, но полученные в настоящее время данные позволяют предположить, что резистентность к инфекции гораздо теснее связана с антителами к НА, чем с антителами к NA.

2. Изменение заболевания

Если соотношение ;между антителами к NA и резистент-ностью к инфекции остается противоречивым, их влияние на изменение (болезни отчетливо продемонстрировано. У экспериментальных животных иммунизация очищенной- выделенной NA сопровождается уменьшением титра вируса в легких и менее интенсивным их поражением при введении вируса, содержащего ту же NA (Schulman et al., 1968). Более того, пассивная иммунизация мышей кроличьей антисывороткой к NA дает такой же эффект. Это свидетельствует о том, что увеличенная резистентность обусловлена специфическими антителами. Аналогичные эффекты наблюдали у лиц с естественно полученными антителами к NA (Murphy et al., 1972; Monto, Kendal, 1973) или у добровольцев, иммунизированных инактивированным вирусом, несущим тот же NA-антиген, что и вводимый вирус, но отличный НА-антиген (Couch et al., 1974).

3. Передача вируса

Как и в случае антител к НА, влияние антител « NA на перенос вируса интенсивно не исследовали. Мыши, пассивно иммунизированные антителами к NA перед экспериментальным заражением, меньше передавали инфекцию незаряженным соседям по клетке, чем неиммунизированные животные. Наоборот, как уже указывалось, животные, пассивно иммунизированные антителами, специфичными к НА, не обладали способностью снижать перенос вируса после экспериментального заражения (Schulman, 1970).

Как показано на 55, специфическая иммунизация добровольцев NA-антигеном вводимого вируса сопровождается значительным снижением титров вируса в соврете носа после заражения (Couch et al., 1974). Однако сравнимых исследований влияния антител, специфичных к НА, на выделение вируса после инфекции проведено не было.

4. Механизм действия антител к NA

Все еще имеется некоторая неопределенность в отношении механизма, .по которому антитела >к NA сдерживают инфекцию вируса гриппа в интактнам хозяине. Когда начинали выяснять функцию вирусной NA (см. гл. 4), предполагали, что   специфические   антитела   стеричеоки   блокируют  доступ

NA к высокомолекулярному субстрату на поверхности клетки и, следовательно, препятствуют освобождению вновь синтезированного вируса с .поверхности «летки. Впоследствии опыты с моновалентными антителами привели к сомнению в этой гипотезе, когда в противоположность бивалентным, концентрации моновалентных антител, интибирующих NA in vitro, не влияли заметно на освобождение вируса в (процессе одиночного цикла репликации (Becht et al., 1971). Как следствие предположили, что антитела к NA не влияют на репликацию вируса при специфическом подавлении вирусной NA-активно-сти, а прикрепляют вирус к поверхности -клетки путем сцепления антигенных мест на вирусной частице с аналогичными местами на мембране клетки. Однако в экспериментах, проведенных позднее, с моновалентными антителами, наблюдали их влияние на многоцикловую репликацию вируса (Kilbourne et al., 1976) и продемонстрировали возможность опосредования этих эффектов антител к NA, но крайней мере частично, их воздействием на активность еиалидазы. Независимо от относительного значения этих двух механизмов ясно, что антитела к NA не блокируют прикрепления или проникновения вируса в клетку, но с помощью какого-либо одного или обоих механизмов подавляют или замедляют освобождение вируса из инфицированных клеток и, следовательно, предотвращают заражение соседних клеток.

В. ОТНОСИТЕЛЬНАЯ РОЛЬ В ИММУНИТЕТЕ АНТИТЕЛ К НА И NA

В табл. 38 суммированы наиболее широко распространенные в настоящее время предположения, относящиеся к специфическим воздействиям антител к НА и NA на инфекцию вирусом гриппа. Из предыдущего обсуждения должно быть ясно, что обоснованность некоторых из этих предположений установлена далеко не твердо, особенно тех из них, которые относятся к влиянию антител обоих видов на распространение вируса. Однако из большого числа экспериментальных и эпидемиологических данных, по-видимому, правомочно сделать некоторые обобщения.

В первую очередь кажется достаточно ясным, что антитела к НА обеспечивают более сильную защиту против гриппа, чем антитела к NA. В экспериментальных исследованиях животные, обладающие антителами только ж НА ВВОДИМОГО вируса, могут противостоять инфекции, а если и заражаются, то проявляют значительно большее снижение титра вируса в легких, чем в случае, когда вводимый вирус содержит только NA-антиген, общий с вирусом, использованным для иммунизации. Убедительные данные могут быть также получены при наблюдениях над естественно происходящими вспышка-

ми эпидемий гриппа. При появлении вируса гриппа Гонконг (H3N2) в 1968 г. человек столкнулся с новым вариантом, содержащим НА-антиген, а NA-антиген был аналогичен антигену вирусов, превалировавших перед этим в течение нескольких лет. Хотя заболеваемость и смертность были ниже, чем в 1957—1958 гг., когда новыми стали оба поверхностных антигена, заболевание гриппом широко распространилось в популяциях, которые уже многократно сталкивались с вирусами, имевшими аналогичную NA. Возможно, что лица с более высокими титрами NA-антител избежали заболевания, но очевидно, что болезнь не была предотвращена у большого числа людей с предшествующим иммунологическим статусом NA, общей с NA нового варианта (ом. гл. 15). По сравнению с этим искусственная иммунизация или предшествующая .инфекция вирусом, содержащим НА, аналогичным входящему в состав преобладающего штамма, защищают большинство людей, и распространение пандемий гриппа требует, по-видимому, появления вируса с новым НА независимо от того, изменилась NA или нет. С другой 'стороны, антитела к NA в достаточно высоком титре изменяют течение заболевания, даже если не предупреждают инфекции1, и эта «вторая линия» защиты может играть особенно, важную роль тогда, когда происходят антигенные изменения НА. Более того, хотя эта точка зрения окончательно не доказана, возможно, что антитела к NA могут оказывать специфическое, независимое от антител к НА, воздействие на уменьшение выхода и последующего распространения вируса.

1 Недавно были предприняты попытки использовать преимущество того, что антитела к NA не подавляют инфекция, но предотвращают последующее .заболевание, для приготовления МА-специфичных ганактивиро-ваганых вирусных вакцин. Согласно этой концепции «инфекционню-пермие-еианой» иммунизации (Kilbourne et al., 1972, 1975), в результате моно-специфической иммунизации NA и последующего воздействия естественной инфекции должен возникнуть инфеиционво-индуцироваиный иммунитет без сопутствующего ему заболевания.

СРАВНЕНИЕ УРОВНЕЙ ИММУНИТЕТА,

ВЫЗВАННОГО ИНФЕКЦИЕЙ И ИММУНИЗАЦИЕЙ

ИНАКТИВИРОВАННЫМ ВИРУСОМ

Francis (1941) много лет назад предположил, что рези-стентность к гриппу теснее связана с антителами, содержащимися в секрете слизистой оболочки носа, чем с сывороточными антителами. Позднее Faz-ekas de St. Groth и Donnelly (1950) показали, что мыши, иммунизированные интраназаль-но ияактнвированным вирусам, более устойчивы к введению вируса гриппа, чем .мыши, иммунизированные каким-либо другим способом. Позднее разобщению между уровня-ми антител в сыворотке и рез'истентностыо было посвящено несколько исследований на экспериментальных животных. Мыши, иммунизированные перед инфекцией, не заражались вновь тем же самым вирусом в титрах до 1000 мышиных ИД50 в течение по меньшей мере года, тогда как мыши, иммунизированные инъекцией ннактивированного вируса, постоянно инфицировались более низкими дозами вируса, хотя и имели срашнимые титры сывороточных антител (Schulman, Kjlbour-пе, 1967). Аналогично Potter, и еоавт. (1973а) наблюдали большую резистентность у хорьков, иммунизированных в результате инфекции, чем у хорьков с эквивалентными титрами антител в сыворотке, полученных в результате инъекции ин-акт и ви рованного вир ус а.

В результате наблюдений над людьми получены противоречивые данные, частично зависящие от природы исследования. На основании экспериментов, в которых сравнивали защитные свойства живых вирусных -вакцин с убитыми вакцинами, предполагают ведущую роль в иммунитете секреторных антител (Be-are et al., 1968), в то время как анализ титров антител в секрете слизистой оболочки дыхательных путей, сыворотке и их корреляции с уровнем инфекции и заболеваемостью дал различные результаты (Kilbourne et al 1973).

Хотя у нас отсутствуют определенные данные, имеющиеся результаты позволяют предположить, что иммунитет против гриппа, индуцированный -инфекцией, защищает в большей степени и 'более прочен, чем иммунитет, появляющийся в результате искусственного введения вакцин, использовавшихся до сих пор. Кажется вероятным, что эти различия отражают специфическую стимуляцию локальных 11S IgA-антител. На основании параллельно проведенных наблюдений за другими вирусными инфекциями респираторного тракта можно предположить, что методики иммунизации, способные привести к образованию локальных секреторных IgA-антител, обеспечивают более эффективный иммунитет (Smith et al., 1966). Однако введенные путем -инъекции гриппозные вакци-

ны могут вызывать, особенно у лиц, иммунизируемых впервые, значительную стимуляцию продукции секреторных антител. Это может не соответствовать предположению, что атте--нуированные живые вирусные вакцины или интраназально введенные инактивированные вакцины должны -быть наиболее эффективными методами иммунизации против -гриппа. Необходимо также -подчеркнуть, что определение количества 11S IgA-антител в секрете слизистой оболочки носа может не обеспечивать наибольшую чувствительность или точного отражения локального иммунитета. Точные данные о естественных путях инфицирования вирусом гриппа у человека отсутствуют. Если инфекция начинается в более низких участках респираторного тракта, титр антител в секрете слизистой оболочки бронхов может оказаться более существенным, чем в секрете слизистой оболочки носа. В связи с этим было найдено, что отношение IgG к IgA в бронхоальвеолярных смывах у человека составляло 2,5 : 1 по сравнению с отношением 1 : 3 в смывах из полости носа. Введение инактивированной вирусной вакцины в аэрозоле приводит к троекратному увеличению титров антител в жидкостях, полученных из бронхов, тогда как инъекция той же самой вакцины обусловливает увашчение титров лишь сывороточных антител (Waldman et al., 1973). Эти результаты, хотя все еще указывают на специфический локальный ответ на антигенную стимуляцию, подразумевают, что IgG-, а не IgA-антитела могут иметь большее значение в более -низких отделах респираторного тракта.

V. ВЛИЯНИЕ АНТИГЕННОГО ДРЕЙФА НА ИММУНИТЕТ

Уникальная способность вирусов гриппа периодически значительно и незначительно изменять свои поверхностные антигены уже обсуждалась в гл. 10. Нет сомнений, что значительные сдвиги в антигенной структуре НА вирусов гриппа А, происходящие примерно каждое десятилетие, опрокидывают защитные механизмы иммунитета и обусловливают пандемии гриппа. Последствия незначительного дрейфа антигенной структуры НА и NA, который имеет место в пределах существования данного подтипа вируса гриппа, менее понятны. С появлением иовых вариантов, не идентичных прототипным штаммам, антитела, выработанные в ответ на инфекцию исходным штаммом, в серологических тестах реагируют в меньшей степени, и у большей части популяции антитела -к новому варианту не обнаруживаютоя. В результате должностные лица, ответственные за определение вакцинных формул, сталкиваются с трудной проблемой выбора, дает ли величина  антигенного изменения право  на пересмотр

состава вакцины, и создается неопределенность относительно того, защищены ли адекватным образом от нового варианта люди, предварительно зараженные прототипным штаммохм.

К несчастью, данные относящиеся к этим вопросам, ограничены и приводят к (противоречивым заключениям, в частности потому, что вариации НА- ,и NA-антигенов происходят ■независимо и что .защитные эффекты антител .к NA не всегда в достаточной мере принимались во внимание.

А. АНТИГЕННЫЙ ДРЕЙФ НА

Очень возможно, что постепенно происходящие изменения в антигенной структуре НА существенны для выживаемости вирусов гриппа. Несомненно, что .вследствие этих изменений лица, которые должны быть устойчивы ж инфекции предшествующим вариантом лрототипного штамма, заражаются и переносят инфекцию другим чувствительным членам популяции. Однако совсем не определено, в равной ли мере воздействуют небольшие антигенные изменения НА на устойчивость к заболеванию. Экспериментально было показано, что мыши, иммунизированные вирусом 1968 г. H3N2, были менее устойчивы к инфекции рекомбинантным -вирусом, содержащим НА, полученный от (более позднего варианта, чем к инфекции ре-комбинантом с гомологичным НА. Однако при дозе вводимого вируса 100 мышиных ИД50 титры вируса в леших -были заметно снижены и поражения легких отсутствовали даже после инфицирования вирусом, содержащим отличающийся НА (Schulman, 1973). Не 'было проведено каких-либо сравнимых исследований на людях, в которых были бы исключены защитные действия антител к NA, но наблюдения, сделанные после иммунизации вакциной, содержащей прототипные штаммы вируса, свидетельствуют о защите против заболевания, вызываемого более поздними вариантами, почти сравнимой по эффективности со случаем, когда вакцинный и эпидемический штаммы содержат идентичные НА (Meiklejohn, 1958; Stiver et al., 1973; Hoskins et al.,. 1973). У вируса гриппа типа В не отмечены значительные антигенные изменения НА, характерные для вирусов гриппа типа А, но постеленный дрейф НА имеет место и у него. Возможно, эти антигенные изменения благоприятствуют выживаемости вируса, но наблюдение, что вирус гриппа В обычно не вызывает тяжелых заболеваний у взрослых, частично может быть связано е остаточными защитными воздействиями антител, полученных от встречи с предыдущими штаммами. Из этого предположения не должно следовать, что небольшие антигенные изменения НА не влияют на резистентность к заболеванию, но оно предполагает, что резистентность к инфекции .может -быть затронута более глубоко.

ИЕРАРХИЯ ВИРУСОВ ГРИППА А

Принимая несколько иную точку зрения на антигенную изменчивость, Fazekas de St. Groth (1969) предположил, что между штаммами -в пределах одного подтипа существует асимметричное распределение, состоящее в том, что в РТГА наблюдается большая степень перекреста при исследовании антител к -более поздним («старшим») штаммам по отношению к более раннему («младшему») вирусу, чем это наблюдается при эквивалентном титровании. Размышляя над этими наблюдениями, Fazekas предположил, что идеальная вакцина должна содержать наиболее старший штамм, который может быть выделен после ряда серийных пассажей в присутствии антител. Была приготовлена вакцина, содержащая вариант вируса H3N2, но окажется ли лабораторный вариант антигенно-идентичным вариантам, которые появляются в природе, и окажется ли вакцина более эффективной, чем вакцины традиционные, еще предстоит определить (см. обсуждение в гл. 10). Существенно, что антигенные вариации среди различных изолятов, как было установлено, более выражены в конце периода существования данного подтипа, чем вначале (Dowdle et al., 1974). В связи с этим крайне трудно предсказать заранее, какой вариант будет с наибольшей вероятностью доминировать через 5—10. лет после появления нового подтипа.

Б. АНТИГЕННЫЙ ДРЕЙФ NA

Значительные изменения антигенной структуры NA происходят, по-видимому, у вируса гриппа типа А реже, чем заметные антигенные сдвиги НА, но постепенно развивающиеся незначительные изменения NA, независимо от изменений, имеющих место в НА-антигене, были отмечены. Иммунологическое и (эпидемиологическое значение антигенного дрейфа NA не было определено, но экспериментально 'было показано, что у мышей, иммунизированных выделенной очищенной NA N2 1957 г., больше снижался титр вируса в легких при введении им вируса, содержащего идентичную NA, чем при введении вируса, содержащего неидентичную NA N2 1968 г. (Schulman, 1970). Если антитела к NA играют важную роль в уменьшении переноса гриппа, можно ожидать, что мутанты с антигенно измененной NA должны иметь некоторое селективное преимущество.

VI. ГЕТЕРОТИПИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Классификация вируса гриппа типа А но серотипам основана на серологических перекрестных реакциях в тестах РТГА ,и  РТНА     (World  Health  Organization  Commitee  on

Influenza Virus Nomenclature, 1971). В значительной степени оправдано, что иммунитет, опосредованный антителами к НА, рассматривается как специфический для серотипа, т. е. ограничен штаммами вируса, реагирующими с антителами в общепринятых РТГА. Однако имеются некоторые предположения, что могут существовать едва уловимые антигенные сходства в НА вирусов, которые не дают перекрестов в РТГА или в реакции нейтрализации. Например, было показано, что антитела к выделенному НА НО реа-гируют с разрушенным вирусом H1N1 в реакциях двойной иммунодиффузии (Schild, 1970; Baker et al., 1973) и одиночной радиальной иммунодиффузии (ом. гл. 11). Фактически реакции перекреста НО и HI антигенов можно обнаружить и в РТГА с определенными штаммами вирусов (Sugiura, Kjlbourne, 1966). Неудачи использования вакцин, связанные с появлением вариантов, обладающих отличиями НА-антигенов, делают очевидным заключение, что иммунные механизмы, основанные на таких едва уловимых антигенных взаимоотношениях, не являются очень сильными. Тем не менее возможно, что предшествующее «знакомство» с вируса1ми одного подтипа может воздействовать на иммунный ответ при воздействии вируса другого подтипа.

Из первых опытов по иммунитету -к гриппу, проведенных в Англии и в Советском Союзе, стало очевидно, что иммунизация животных путем инфицирования их вирусом гриппа А одного серотипа увеличивает резистентность к вирусу другого подтипа при отсутствии видимых нейтрализующих антител к гетеротипичеокому .штамму. В свете современных знаний возможно, что повышенная резистентность в большей своей части была обусловлена антигенно близкими NA у двух вирусов. Впоследствии Henle и Lief (1963) наблюдали, что после повторяющихся инфекций морских свинок вирусом H1N1 появляются нейтрализующие антитела, реагирующие с вирусами HswlNl, H0N1 и H2N2. Опыты на мышах показывают, что даже одиночная инфекция вирусам H0N1 обеспечивает частичную резистентность .к вирусу H2N2 и что такой антигенный ответ на Н2 НА был более выражен у животных, ранее инфицированных гетеротипическим вирусом (Schul-raan, Kilbourne, 1965). Аналогичные наблюдения за измененным антигенным ответам у животных, «инициированных» предварительной гетеротилической инфекцией, были сделаны на хорьках (McLaren, Potter, 1974) и хомяках. Potter и со-авт. (1973b) провели опыты по переносу способности к инициированному ответу вместе с клетками селезенки от предварительно инфицированных животных. Взятые вместе эти наблюдения дают основание предполагать, что НА вирусов гриппа А различных серотипов несут общие минорные антигенные детерминанты. Хотя это антигенное родство не явля-

ется очевидным в обычных серологических тестах или не отражается в; значительной тетерологической резистентности у человека, оцо, вероятно, играет роль в расширении иммунного ответа после множественных инфекций, и в его усилении при инфекции или иммунизации гетерологичным вирусом. Следует; отметить, что не ясно, необходимо ли для этого эффекта предшествующее инфицирование гетеротипическим шта1ммом, или аналогичные результаты могут быть достигнуты путем инъекции вакцины, даваемой в большой дозе или с адъювантом (Hennessy, 1967).

VII. «ПЕРВОРОДНЫЙ АНТИГЕННЫЙ ГРЕХ»

А. ГЕМАГГЛЮТИНИНОВЫЙ АНТИГЕН

Другое проявление антигенного родства между НА-аити-генами вируса гриппа А различных серотипов обнаруживается в феномене «первородного антигенного греха» (Francis et al., 1953). Этот термин был -введен для обозначения характерного антигенного ответа на последующие встречи с вирусами различных подтипов. После воздействия вирусом, содержащим новый НА, продуцируются антитела, которые реагируют в РТГА не только с этим новым штаммом, но и с вирусом, обусловившим первоначальную антигенную стимуляцию. Более того, антитела к новому штам,му можно удалить путем адсорбции с вирусам, первым воздействующим на субъекта, но адсорбция с новым штаммом удаляет только антитела, реагирующие с этим штаммам. Вид «антигенного первородного греха» зависит от возраста, это HswlNl для тех, кто родился между 1918 и 1930 гг., H0N1 для лиц, родившихся между 1930 и 1947 гг. и т. д. В результате исследования сывороток людей разного возраста дают характерные «профили» титров, подавляющих темагглютинацию антител к вирусам различных подтипов (Dakenport et al., 1953). Хотя сначала предполагали, что «первородный антигенный грех» является составной частью иммунного ответа на все вирусы гриппа А, более поздние данные показывают, что в ответ на воздействие штаммов H2N2 не образуются антитела к более ранним подтипам (Webster, 1966). Изучение антигенов вируса гриппа пролило свет на иммунологические основы этого феномена (Virelizier et al., 1974a). Полученные при этом результаты согласуются с предыдущими исследованиями сравнимого феномена, касающегося химически выявляемых антигенов, показавших, что этот эффект, вероятно, обусловлен перекрестной стимуляцией разрастания популяции перекрестно реагирующих клеток памяти В, оставшихся после первичной антигенной стимуляции  (Eisen et al., 1969).

Б. НЕЙРАМИНИДЛЗНЫЙ АНТИГЕН

Недавно полученные данные сделали очевидным, что феномен «первородного антигенного греха» действует и ло отношению к NA. С NA-антителами были получены зависящие от возраста профили, аналогичные профилям титров, антител ■к НА (Kendal et al., 1973). Более того, неопубликованные данные, полученные в лаборатории автора, .показывают, что иммунизация вирусом H3N2 вызывает увеличение уровня антител к NA Nl(PR/8) у лиц, родившихся до 1957 г., но не позднее.

VIII. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ И ГРИПП

Возможную роль клеточного иммунитета в патогенезе гриппа начинают исследовать только теперь. Тот факт, что резистентность можно (передать путем инокуляции сыворотки от иммунных животных перед введением вируса, делает очевидным, что предупреждение инфекции и заболевания может быть осуществлено одними лишь антитела-ми. Однако антитела, переданные позже, в ходе инфекции, не изменяют заболевания и возможно, что да выздоровление могут воздействовать механизмы клеточного иммунитета.

Клеточные иммунные ответы на введение антигенов вируса гриппа были продемонстрированы па лабораторных животных н человеке вслед за инфекцией или инъекцией инак-тпвированного вируса, но их влияние на устойчивость -к последующей инфекции трудно оценить из-за одновременно возникающего ответа гуморальных антител. Loosli и соавт. (1953) нашли, что мыши, пассивно иммунизированные повторными введениями внутрибрюшинно кроличьей антисыворотки, были защищены от летального воздействия гомологичного вируса, но через 3 нед у них отсутствовали выявляемые антитела в сыворотке и секрете слизистой оболочки дыхательных путей. Тем не менее эти животные были частично резистентны к вторичному введению того же вируса. Small и соавт. (1973) получили сходные результаты на пассивно иммунизированных хорьках, и 'предположили, что частичная резистентность к повторному введению вируса у животных, на иммунитет которых воздействовали пассивными антителами, может быть опосредована механизмами клеточного иммунитета. Противоречивые данные были полз^чены в опытах на животных с подавленном иммунитета. Hirsch и Murphy (1968) установили, что введение крысиной антимышиной лимфоцитариой сыворотки не влияет на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа. С другой стороны, Singer н соавт. (1972) наблюдали повышенную выживаемость з;а-раженных вирусом гриппа мышей, получавших циклофосфан, несмотря на подавление образования антител и наличие бо-

лее высоких титров вируса в легких, и приписали эти результаты подавлению клеточного иммунного ответа. В опытах, проведенных позднее, Suzuki и соавт. (1974) показали, что добавление (кроличьей антисыворотки к лимфоцитам мышей сопровождается увеличением выживаемости и снижением поражений в легких у мышей, зараженных малыми дозами вируса H2N2. Авторы пришли к заключению, что клеточный иммунный ответ вреден для хозяина, несмотря на то что у иммунно-подавленных животных вирус персистировал в течение (более длительных периодов времени и что титры антител у них были ниже. Разделение влияний гуморального и клеточного иммунитетов на выздоровление еще более , усложняется недавно сделанным открытием, что для появления антител к специфическим детерминантам НА вируса гриппа необходимы Т-лимфоциты (Virelizier et al., 1974b). При отсутствии определенных данных, полученных на животных с дефектами системы Т-клеток путем сравнения нормальных и иммунных лимфоцитов, фактически невозможно разобраться в этих противоречивых результатах, и влияние клеточного иммунитета на инфекцию вирусом гриппа (особенно у человека) остается неясным.

IX. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Специфические антитела, реагирующие с поверхностными антигенами вируса гриппа, способны ингибировать инфекцию и предотвращать заболевание, если заражение все же произошло. В частности, соответствующие титры антител, направленных против НА, обеспечивают эффективную защиту от гриппа, но антитела к NA также могут изменять течение заболевания и играть специфическую роль в предотвращении распространения вируса. К несчастью, эти иммунные механизмы «опрокидываются» уникальной способностью вирусов гриппа к периодически происходящим значительным антигенным изменениям и в меньшей степени подвергаются менее значительным изменениям в антигенной структуре. Хотя вероятно, что иммунитет против гриппа отражает события, имеющие место на поверхности дыхательного эпителия, относительный вклад секреторных и сывороточных антител полностью не определен. Наконец, остается неясной роль иммунных механизмов в выздоровлении от инфекции, в частности воздействие клеточного иммунитета на выздоровление , и патогенез.

 

ЛИТЕРАТУРА

Alford R. H., Kasel J. A., Gerone P. L, Knight V. Ргос. Soc. exp. Biol., 1966,

v. 122, р. 800. Andrews В. Е., Beare A. S., McDonald J. С, Zuckerman A. J., Tyrret D. A. J.

Brit. med. J., 1966

 

 «Вирусы гриппа и грипп»       Следующая страница >>>

 

Смотрите также:

 

Медицинская энциклопедия

Энциклопедия народного целительства

 

Поиск по библиотеке:

 

  Грипп - Д. Львов член-корреспондент АМН СССР

  

Грипп Grippe, Influenza. Воздушно-капельные инфекции

 

  ГРИПП И ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ. Народные средства от гриппа ...

 

  Простудные заболевания - ГРИПП

 

  Биография вируса. Д. Б. ГОЛУБЕВ профессор В. Е. ВИШНЯКОВ кандидат медицинских ...

 

  Грипп. Простуда - рецепты русской народной медицины и современной фармакопеи

 

  ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА, СФОРМИРОВАННЫЕ НА ОСНОВЕ ...

 

  Грипп, парагрипп, аденовирусные инфекции и другие инфекции - В. В. ИВАНОВА

 

 Все результаты поиска (256)>>>







Rambler's Top100